ベータ（1）アドレナリン受容体刺激後のCa（2+）/カルモジュリンキナーゼIIのベータアレスチン依存性活性化

CA（2+）/カルモジュリンキナーゼII（CAMKII）は、心臓収縮性と心不全の発症に重要な役割を果たします。ベータ（1）アドレナリン受容体（ARS）の刺激は、CAMKII活性の増加につながりますが、ベータ（1）-ARがCAMKIIを活性化する分子メカニズムは完全には理解されていません。この研究では、CAMKIIとEPAC（CAMPによって直接活性化された交換タンパク質）の両方の足場としてのベータ（1）-AR調節タンパク質ベータアレスチンの要件を示します。ベータ（1）-ARの刺激は、ベータアレスチンカムキ-EPAC1複合体の形成を誘導し、原形質膜への動員を可能にし、cAMPとの相互作用がCAMKIIの活性化につながります。ベータ（1）-ARのカルボキシル末端尾部へのベータアレスチン結合は、CAMKIIとEPACが受容体との安定した複合体にとどまることを可能にするベータアレスチン内の立体構造変化を促進します。ベータアレスチンの重要な役割と、ベータ（1）-ARではなくベータ（1）-ARのみがCAMKIIを活性化する分子メカニズムの識別は、この重要な細胞経路の理解を大幅に進歩させます。

Ca(2+)/calmodulin kinase II (CaMKII) plays an important role in cardiac contractility and the development of heart failure. Although stimulation of beta(1)-adrenergic receptors (ARs) leads to an increase in CaMKII activity, the molecular mechanism by which beta(1)-ARs activate CaMKII is not completely understood. In this study, we show the requirement for the beta(1)-AR regulatory protein beta-arrestin as a scaffold for both CaMKII and Epac (exchange protein directly activated by cAMP). Stimulation of beta(1)-ARs induces the formation of a beta-arrestin-CaMKII-Epac1 complex, allowing its recruitment to the plasma membrane, whereby interaction with cAMP leads to CaMKII activation. beta-Arrestin binding to the carboxyl-terminal tail of beta(1)-ARs promotes a conformational change within beta-arrestin that allows CaMKII and Epac to remain in a stable complex with the receptor. The essential role for beta-arrestin and identification of the molecular mechanism by which only beta(1)-ARs and not beta(2)-ARs activate CaMKII significantly advances our understanding of this important cellular pathway.