HER2陽性転移性乳がん患者に3週間ごとに与えられるHER2抗体薬物共役であるトラスツズマブ-DM1の第I相試験

目的：トラスツズマブ-DM1（T-DM1）は、トラスツズマブを使用してメイタンシノイド抗微動剤剤DM1をHER2陽性細胞に特異的に送達する抗体薬物コンジュゲートです。T-DM1のこの人間の最初の研究では、進行性HER2陽性乳がん患者におけるT-DM1の安全性、薬物動態、および予備活動を評価しました。 患者と方法：トラスツズマブベースの療法で進行した患者の連続コホートは、T-DM1のエスカレート用量を受けました。結果は、標準的な固体腫瘍第I段階のメソッドによって評価されました。 結果：転移性疾患の前の4人の化学療法剤の中央値を投与された24人の患者は、3週間ごとのスケジュールで0.3 mg/kgから4.8 mg/kgでT-DM1を投与されました。一時的な血小板減少症は、4.8 mg/kgで用量制限でした。最大耐量（MTD）は3.6 mg/kgでした。MTDでのT-DM1の半減期は3。5日で、ピークDM1レベル<10 ng/mLでした。<1.2 mg/kg <1.2 mg/kgでのクリアランスは、高用量の場合よりも速かった。一般的な薬物関連の有害事象（AES）には、グレード<OR = 2血小板減少症、トランスアミナーゼの上昇、疲労、吐き気、および貧血が含まれていました。グレード> 1の吐き気、嘔吐、脱毛症、または神経障害イベントはなく、用量修飾を必要とする心臓効果は報告されていません。MTDで治療された15人の患者の臨床的利益率（客観的反応と6か月の安定した疾患）は、5つの客観的反応を含む73％でした。MTD（n = 9）で測定可能な疾患患者の確認された反応率は44％でした。 結論：3週間ごとに3.6 mg/kgのMTDでは、T-DM1は、前処理された集団における軽度の可逆毒性と実質的な臨床活性と関連していた。進行したHER2陽性乳がん患者の第II相およびIII試験が進行中です。

PURPOSE: Trastuzumab-DM1 (T-DM1) is an antibody-drug conjugate that uses trastuzumab to specifically deliver the maytansinoid antimicrotubule agent DM1 to HER2-positive cells. This first-in-human study of T-DM1 evaluated safety, pharmacokinetics, and preliminary activity of T-DM1 in patients with advanced HER2-positive breast cancer. PATIENTS AND METHODS: Successive cohorts of patients who had progressed on trastuzumab-based therapy received escalating doses of T-DM1. Outcomes were assessed by standard solid-tumor phase I methods. RESULTS: Twenty-four patients who had received a median of four prior chemotherapeutic agents for metastatic disease received T-DM1 at 0.3 mg/kg to 4.8 mg/kg on an every-3-weeks schedule. Transient thrombocytopenia was dose-limiting at 4.8 mg/kg; the maximum-tolerated dose (MTD) was 3.6 mg/kg. The half-life of T-DM1 at the MTD was 3.5 days, with peak DM1 levels < 10 ng/mL. Clearance at doses < 1.2 mg/kg was faster than at higher doses. Common drug-related adverse events (AEs) included grade < or = 2 thrombocytopenia, elevated transaminases, fatigue, nausea, and anemia. No grade > 1 nausea, vomiting, alopecia, or neuropathy events and no cardiac effects requiring dose modification were reported. The clinical benefit rate (objective response plus stable disease at 6 months) among 15 patients treated at the MTD was 73%, including five objective responses. The confirmed response rate in patients with measurable disease at the MTD (n = 9) was 44%. CONCLUSION: At the MTD of 3.6 mg/kg every 3 weeks, T-DM1 was associated with mild, reversible toxicity and substantial clinical activity in a heavily pretreated population. Phase II and III trials in patients with advanced HER2-positive breast cancer are under way.