ホスファチジン酸は、ERKシグナル伝達経路を介してMTORC1の活性化を媒介します

ラパマイシン（MTOR）の哺乳類標的は、MTORC1およびMTORC2として知られる2つの異なる多タンパク質複合体に集合します。2つの複合体のうち、MTORC1は、さまざまな正と負の信号を細胞の成長を調節する下流のターゲットに統合するように作用します。脂質セカンドメッセンジャーであるホスファチジン酸（PA）は、mTORC1への1つの正の入力を表し、MTORに直接結合することで作用すると考えられており、それによりMTORC1のプロテインキナーゼ活性を高めます。このモデルのサポートには、PAがmTORに直接結合し、培養中の細胞の媒体にPAを添加することがMTORC1の活性化をもたらす発見が含まれます。対照的に、本研究の結果は、PAがプロテインキナーゼとの直接的な相互作用を介してMTORC1を活性化するモデルをサポートしていませんが、代わりに、脂質がERK経路の活性化を通じてMTORC1シグナル伝達を促進することを示しています。さらに、MTORC1に直接作用するのではなく、結果は、外因性PAをリゾホスファチジン酸（LPA）に代謝しなければならないことを示唆しており、その後LPA受容体内皮分化遺伝子（EDG-2）を活性化します。最後に、以前の研究とは対照的に、本研究の結果は、ロイシンがホスホリパーゼDとPAを介して作用してMTORC1を活性化し、代わりに2つのメディエーターが平行上流シグナル伝達経路を介してMTORC1を活性化することを示していることを示しています。全体として、結果は、ロイシンとPAが並列経路を介してMTORC1を活性化することを示し、MTORへの直接結合ではなく、ERK経路を介してその効果を媒介することを示しています。

The mammalian target of rapamycin (mTOR) assembles into two distinct multiprotein complexes known as mTORC1 and mTORC2. Of the two complexes, mTORC1 acts to integrate a variety of positive and negative signals to downstream targets that regulate cell growth. The lipid second messenger, phosphatidic acid (PA), represents one positive input to mTORC1, and it is thought to act by binding directly to mTOR, thereby enhancing the protein kinase activity of mTORC1. Support for this model includes findings that PA binds directly to mTOR and addition of PA to the medium of cells in culture results in activation of mTORC1. In contrast, the results of the present study do not support a model in which PA activates mTORC1 through direct interaction with the protein kinase but, instead, show that the lipid promotes mTORC1 signaling through activation of the ERK pathway. Moreover, rather than acting directly on mTORC1, the results suggest that exogenous PA must be metabolized to lysophosphatidic acid (LPA), which subsequently activates the LPA receptor endothelial differentiation gene (EDG-2). Finally, in contrast to previous studies, the results of the present study demonstrate that leucine does not act through phospholipase D and PA to activate mTORC1 and, instead, show that the two mediators act through parallel upstream signaling pathways to activate mTORC1. Overall, the results demonstrate that leucine and PA signal through parallel pathways to activate mTORC1 and that PA mediates its effect through the ERK pathway, rather than through direct binding to mTOR.