シュワン細胞によるニューロン - グリアシグナル伝達と軸索機能の保護

ニューロンとグリア細胞間の相互作用は、すべての高等神経系の特徴です。脊椎動物の末梢神経系では、シュワン細胞は軸索を魅了して髄質的に促進し、迅速な塩の伝導を可能にし、軸索の完全性を確保します。最近、ニューロンシュワン細胞シグナル伝達の重要な分子のいくつかが特定されています。軸索表面に示されたノイレグリン-1（NRG1）型IIIは、軸索の髄皮性運命を決定し、ミエリン鞘の厚さを制御します。最近の観察結果は、NRG1がシュワン細胞コレステロール生合成の制御を介して髄鞘形成を調節することを示唆しています。この概念は、シュワン細胞の高コレステロールレベルがミエリンタンパク質産生の速度制限因子であり、主要なミエリンタンパク質P0の小胞体から成長しているミエリンシースへの輸送の速度制限因子であるという発見によってサポートされています。NRG1型IIIは、シュワン細胞のERBB受容体を活性化し、PI3-キナーゼ経路を介して細胞内PIP3レベルの増加をもたらします。驚くべきことに、発達および成熟したシュワン細胞におけるホスファターゼPTENの不活性化によるPIP3レベルの強化は、NRG1型IIIがミエリン成長を刺激したことを完全に模倣していませんが、主にSchmidt-Lantermanの焦点過剰発生を引き起こします。これは、髄膜の整合性軸索の完全性を維持するために、誘発性シグナルのグリア導入がタイトで生涯にわたる制御下にある必要があることを示しています。ニューロン細胞とシュワン細胞間のクロストークを理解することは、軸索の完全性を維持する上でのグリアの役割をさらに定義し、CMT1Aなどの末梢神経障害の治療戦略を開発するのに役立ちます。

The interaction between neurons and glial cells is a feature of all higher nervous systems. In the vertebrate peripheral nervous system, Schwann cells ensheath and myelinate axons thereby allowing rapid saltatory conduction and ensuring axonal integrity. Recently, some of the key molecules in neuron-Schwann cell signaling have been identified. Neuregulin-1 (NRG1) type III presented on the axonal surface determines the myelination fate of axons and controls myelin sheath thickness. Recent observations suggest that NRG1 regulates myelination via the control of Schwann cell cholesterol biosynthesis. This concept is supported by the finding that high cholesterol levels in Schwann cells are a rate-limiting factor for myelin protein production and transport of the major myelin protein P0 from the endoplasmic reticulum into the growing myelin sheath. NRG1 type III activates ErbB receptors on the Schwann cell, which leads to an increase in intracellular PIP3 levels via the PI3-kinase pathway. Surprisingly, enforced elevation of PIP3 levels by inactivation of the phosphatase PTEN in developing and mature Schwann cells does not entirely mimic NRG1 type III stimulated myelin growth, but predominantly causes focal hypermyelination starting at Schmidt-Lanterman incisures and nodes of Ranvier. This indicates that the glial transduction of pro-myelinating signals has to be under tight and life-long control to preserve integrity of the myelinated axon. Understanding the cross talk between neurons and Schwann cells will help to further define the role of glia in preserving axonal integrity and to develop therapeutic strategies for peripheral neuropathies such as CMT1A.