乳がんにおける治療CDK4/6阻害：反応と失敗の重要なメカニズム

癌の特徴は、細胞周期の機械の規制緩和であり、最終的に腫瘍形成と疾患の進行を促進する異常な増殖を促進します。特に、乳がんでは、サイクリンD1は疾患の発症に重要な役割を果たしています。最近、CDK4/6活性の非常に特異的な阻害剤（PD-0332991）が開発され、乳がんの治療に有効性がある可能性があります。乳がんの治療におけるPD-0332991の有用性を尋問するために、乳癌細胞株のパネルで治療反応を評価しました。これらの分析は、RBの慢性損失がCDK4/6非依存状態への進化と、最終的にはPD-0332991に対する耐性に特に関連していることを示しました。ただし、RBの機能的結果を直接尋問するために、不死化乳腺上皮と乳がんの複数のサブタイプを表すモデルでノックダウン実験が行われました。これらの研究は、E2Fを介して転写抑制が示されるCDK4/6阻害に対する反応と、CDK2活性を減衰させる能力に依存するCDK4/6阻害に対する反応を媒介する際に、RBに非常に特異的な役割を示しました。PD-03322991に対する後天性耐性は、CDK2阻害剤の減衰と特異的に関連しており、CDK機能の冗長性が治療不全の決定要因を表していることを示しています。これらの警告にもかかわらず、特定のモデルでは、PD-0332991は特に効果的な療法であり、RB依存性の細胞症を誘発しました。組み合わせて、これらの発見は、クリニックでのCDK阻害剤の利用を指示する際に細胞周期の調節経路を完全に理解することの重要な重要性を示しています。

A hallmark of cancer is the deregulation of cell-cycle machinery, ultimately facilitating aberrant proliferation that fuels tumorigenesis and disease progression. Particularly, in breast cancers, cyclin D1 has a crucial role in the development of disease. Recently, a highly specific inhibitor of CDK4/6 activity (PD-0332991) has been developed that may have efficacy in the treatment of breast cancer. To interrogate the utility of PD-0332991 in treating breast cancers, therapeutic response was evaluated on a panel of breast cancer cell lines. These analyses showed that the chronic loss of Rb is specifically associated with evolution to a CDK4/6-independent state and, ultimately, resistance to PD-0332991. However, to interrogate the functional consequence of Rb directly, knockdown experiments were performed in models that represent immortalized mammary epithelia and multiple subtypes of breast cancer. These studies showed a highly specific role for Rb in mediating the response to CDK4/6 inhibition that was dependent on transcriptional repression manifest through E2F, and the ability to attenuate CDK2 activity. Acquired resistance to PD-03322991 was specifically associated with attenuation of CDK2 inhibitors, indicating that redundancy in CDK functions represents a determinant of therapeutic failure. Despite these caveats, in specific models, PD-0332991 was a particularly effective therapy, which induced Rb-dependent cytostasis. Combined, these findings indicate the critical importance of fully understanding cell-cycle regulatory pathways in directing the utilization of CDK inhibitors in the clinic.