複数のシグナル伝達経路活性の統合は、炎症性サイトカイン刺激に対する結腸上皮細胞応答におけるK-ras/n-ras変異パラドックスを解決する

結腸腫瘍は、複数のキーシグナル伝達経路の中央ハブとして動作するGTPaseファミリーのメンバーであるK-Rasおよび/またはN-Rasの突然変異を頻繁に抱いています。これらのタンパク質は強く相同ですが、細胞の挙動に多様な下流の影響を示します。K-Rasおよび/またはn-Rasの発癌性変異を持つヒト結腸癌細胞の同性パネルを利用して、K-Rasと二重変異体は、N-Ras変異体と比較してTNFALPHAによる治療に応答してアポトーシスの上昇をもたらすことが観察されました。とにかく、そして驚くべきコントラストでは、主要なホスホタン剤シグナルは、N-RAと二重変異体の間でより類似していた。この見かけの矛盾は、個別に重要な信号のいずれでも説明できませんでしたが、単一変異細胞株データから構築されたマルチパスウェイモデルは、二重変異細胞株の挙動を予測することができました。この成功は、複数のアポトーシス（Pikappabalpha、Perk2）およびPraurvival（PJNK、Phsp27）のシグナルを直感的な検査から容易に識別できない方法での定量的統合から生じます。

Colon tumors frequently harbor mutation in K-RAS and/or N-RAS, members of a GTPase family operating as a central hub for multiple key signaling pathways. While these proteins are strongly homologous, they exhibit diverse downstream effects on cell behavior. Utilizing an isogenic panel of human colon carcinoma cells bearing oncogenic mutations in K-RAS and/or N-RAS, we observed that K-RAS and double mutants similarly yield elevated apoptosis in response to treatment with TNFalpha compared to N-RAS mutants. Regardless, and in surprising contrast, key phospho-protein signals were more similar between N-RAS and dual mutants. This apparent contradiction could not be explained by any of the key signals individually, but a multi-pathway model constructed from the single-mutant cell line data was able to predict the behavior of the dual-mutant cell line. This success arises from a quantitative integration of multiple pro-apoptotic (pIkappaBalpha, pERK2) and pro-survival (pJNK, pHSP27) signals in manner not easily discerned from intuitive inspection.