ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ、コアクチベーター1アルファ（PGC-1ALPHA）のレベルの増加は、脂質利用、インスリンシグナル伝達、およびインスリン耐性肥満ザッカーラットの骨格筋における脂質利用、インスリンシグナル伝達、グルコース輸送を改善します

目的/仮説：ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマの減少、コアクチベーター1アルファ（PGC-1アルファ）レベルは、骨格筋インスリン抵抗性と関連しています。しかし、in vivoでは、PGC-1アルファの治療可能性は、脂肪酸トランスリカーゼ（脂肪）媒介脂質蓄積のために、PGC-1アルファの過剰発現がインスリン抵抗性を誘発するため、失敗に満ちています。生理学的および代謝に関する考慮事項に基づいて、PGC-1alphaレベルの適度な増加は脂肪の上方制御を制限し、脂質代謝とインスリン感受性を改善すると仮定しましたが、これらの効果はリーンおよびインスリン耐性筋肉で異なる場合があります。 方法：PGC-1alphaを除脂肪および肥満のザッカーラットの筋肉にトランスフェクトしました。2週間後、ミトコンドリアの生合成、筋肉内脂質（トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、セラミド）、GLUT4および脂肪レベル、インスリン刺激グルコース輸送およびシグナル伝達タンパク質リン酸化（チモマウイルスウイルスタンコ - oncene 2 [AKT2]、160 kdaのAkt基金のakt基金の調子を調べました。]）、および胸膜下および筋線維間ミトコンドリアにおける脂肪酸酸化。 結果：電気伝達は、リーンおよび肥満筋肉のPGC-1アルファ（PPARGC1Aとも呼ばれる）mRNAおよびタンパク質（約25％）の生理学的に関連する増加をもたらしました。これにより、ミトコンドリアの生合成が誘発され、脂肪およびGLUT4レベルの増加、インスリン刺激グルコース輸送、および脂肪動物および肥満動物のAKT2およびAS160リン酸化が誘導されましたが、生物活性のある筋肉内脂質は肥満筋肉でのみ減少しました。同時に、PGC-1ALPHAは、両方のグループで、筋細胞間ミトコンドリアでは、肉管内では肉体内でのパルミチン酸酸化を増加させました。肥満と比較して肥満では、インスリン刺激グルコース輸送のPGC-1アルファ誘発性の改善は小さかったが、筋肉内脂質の減少は大きかった。 結論/解釈：生理学的刺激、筋肉内脂質の変化、および脂肪酸シグナル伝達の改善、インスリン刺激グルコース輸送の改善によって誘導される可能性のあるものと同様に、PGC-1アルファレベルの増加は、異なる拡張液およびインスリン抵抗性の異なる拡張にもかかわらず、インスリン刺激グルコース輸送輸送筋。これらのプラスの効果は、おそらく脂肪のPGC-1アルファ誘発性の増加を制限することに起因するため、トランスジェニックPGC-1アルファ動物で発生した生物活性脂質蓄積を防止します。

AIMS/HYPOTHESIS: Reductions in peroxisome proliferator-activated receptor gamma, coactivator 1 alpha (PGC-1alpha) levels have been associated with the skeletal muscle insulin resistance. However, in vivo, the therapeutic potential of PGC-1alpha has met with failure, as supra-physiological overexpression of PGC-1alpha induced insulin resistance, due to fatty acid translocase (FAT)-mediated lipid accumulation. Based on physiological and metabolic considerations, we hypothesised that a modest increase in PGC-1alpha levels would limit FAT upregulation and improve lipid metabolism and insulin sensitivity, although these effects may differ in lean and insulin-resistant muscle. METHODS: Pgc-1alpha was transfected into lean and obese Zucker rat muscles. Two weeks later we examined mitochondrial biogenesis, intramuscular lipids (triacylglycerol, diacylglycerol, ceramide), GLUT4 and FAT levels, insulin-stimulated glucose transport and signalling protein phosphorylation (thymoma viral proto-oncogene 2 [Akt2], Akt substrate of 160 kDa [AS160]), and fatty acid oxidation in subsarcolemmal and intermyofibrillar mitochondria. RESULTS: Electrotransfection yielded physiologically relevant increases in Pgc-1alpha (also known as Ppargc1a) mRNA and protein ( approximately 25%) in lean and obese muscle. This induced mitochondrial biogenesis, and increased FAT and GLUT4 levels, insulin-stimulated glucose transport, and Akt2 and AS160 phosphorylation in lean and obese animals, while bioactive intramuscular lipids were only reduced in obese muscle. Concurrently, PGC-1alpha increased palmitate oxidation in subsarcolemmal, but not in intermyofibrillar mitochondria, in both groups. In obese compared with lean animals, the PGC-1alpha-induced improvement in insulin-stimulated glucose transport was smaller, but intramuscular lipid reduction was greater. CONCLUSIONS/INTERPRETATIONS: Increases in PGC-1alpha levels, similar to those that can be induced by physiological stimuli, altered intramuscular lipids and improved fatty acid oxidation, insulin signalling and insulin-stimulated glucose transport, albeit to different extents in lean and insulin-resistant muscle. These positive effects are probably attributable to limiting the PGC-1alpha-induced increase in FAT, thereby preventing bioactive lipid accumulation as has occurred in transgenic PGC-1alpha animals.