ジクロロ酢酸ナトリウムは、ミトコンドリア ETC に欠陥のある細胞を選択的に標的にします。

好気性解糖とも呼ばれる「ウォーバーグ効果」は、酸素の存在下であっても、ATP産生の解糖に癌細胞の依存の増加を説明しています。その結果、がん治療薬としての解糖の阻害剤には継続的な関心があります。1つの例は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害を介して酸化的リン酸化を刺激するピルビン酸塩模倣物であるジクロロ酢酸（DCA）です。この研究では、DCA抗癌活性の機構的基礎は、生化学、細胞、プロテオームのアプローチを使用してin vitroで再評価されました。結果は、DCAが比較的不活性であることを実証しました（IC（50）≥17mm、48時間）、高濃度（≥25mm、48時間）でのみアポトーシスを誘導し、癌細胞選択ではないことが示されました。その後の2D-PAGEプロテオーム分析により、アポトーシス誘導なしのDCA誘発性成長抑制が確認されました。さらに、DCAはミトコンドリアを脱分極化し、すべての細胞タイプで活性酸素種（ROS）生成を促進します。しかし、DCAは、rho（0）細胞[ミトコンドリアDNA（mtDNA）欠乏]に対する選択的活性を持ち、複合体IV欠損HCT116 P53（ - / - ）細胞で2-デオキシグルコースと相乗的になることがわかった。DCAはまた、ミトコンドリアDNAを損傷することが知られている2つの抗腫瘍剤であるシスプラチンとトポテカンとin vitroで相乗的になりました。これらのデータは、ATP生成のためにグリコリシスを選択的に利用する細胞では（例えば、mtDNA変異を介して）、DCAが酸化的リン酸化を強制する能力が選択的毒性を付与することを示唆しています。結論として、私たちは以前に報告されたものとは異なるメカニズムを提供しますが、電子輸送鎖に欠陥を持つDCAの細胞株を標的とする能力を提供し、既存の化学療法と相乗化する能力は、さらなる前臨床発達をサポートします。

The "Warburg effect," also termed aerobic glycolysis, describes the increased reliance of cancer cells on glycolysis for ATP production, even in the presence of oxygen. Consequently, there is continued interest in inhibitors of glycolysis as cancer therapeutics. One example is dichloroacetate (DCA), a pyruvate mimetic that stimulates oxidative phosphorylation through inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase. In this study, the mechanistic basis for DCA anti-cancer activity was re-evaluated in vitro using biochemical, cellular and proteomic approaches. Results demonstrated that DCA is relatively inactive (IC(50) ≥ 17 mM, 48 hr), induces apoptosis only at high concentrations (≥ 25 mM, 48 hr) and is not cancer cell selective. Subsequent 2D-PAGE proteomic analysis confirmed DCA-induced growth suppression without apoptosis induction. Furthermore, DCA depolarizes mitochondria and promotes reactive oxygen species (ROS) generation in all cell types. However, DCA was found to have selective activity against rho(0) cells [mitochondrial DNA (mtDNA) deficient] and to synergize with 2-deoxyglucose in complex IV deficient HCT116 p53(-/-) cells. DCA also synergized in vitro with cisplatin and topotecan, two antineoplastic agents known to damage mitochondrial DNA. These data suggest that in cells "hardwired" to selectively utilize glycolysis for ATP generation (e.g., through mtDNA mutations), the ability of DCA to force oxidative phosphorylation confers selective toxicity. In conclusion, although we provide a mechanism distinct from that reported previously, the ability of DCA to target cell lines with defects in the electron transport chain and to synergize with existing chemotherapeutics supports further preclinical development.