コレシストキニンは肥満マウス島でアップレギュレートされており、ベータ細胞の生存を増加させることによりベータ細胞質量を拡大します

ベータ細胞質量の絶対的または機能的欠損は、糖尿病の病因の重要な要因です。糖尿病耐性C57BL/6-レプチン（OB/OB）マウスを研究することにより、肥満駆動型のベータ細胞質量膨張をモデル化します。コレシストキニン（CCK）が肥満膵島で最も上方制御された遺伝子であることを以前に報告しました。現在、島のコレシストキニン（CCK）が肥満によって500倍上方制御され、アルファセルとベータ細胞の両方で発現されることを示しています。null CCK対立遺伝子をC57BL/6-レプチン（OB/OB）バックグラウンドに飼育し、CCK欠損肥満マウスのベータ細胞質量と代謝パラメーターを調査しました。CCKの喪失により、膵島サイズが減少し、ベータ細胞死の増加によりベータ細胞質量が減少しました。CCK欠乏症およびベータ細胞の質量の減少により、空腹時高血糖が悪化し、高インスリン血症の減少が減少しました。さらに、CCKが細胞培養および隔離された膵島のベータ細胞死に直接影響を与えることができるかどうかを調査しました。CCKは、サイトカインおよび小胞体ストレス誘発細胞死を直接減らすことができました。要約すると、CCKは肥満中に膵島細胞によってアップレギュレートされ、パラクリンまたはオートクリン因子として機能し、ベータ細胞の生存を増加させ、ベータ細胞質量を拡大して肥満誘発性インスリン抵抗性を補償します。

An absolute or functional deficit in beta-cell mass is a key factor in the pathogenesis of diabetes. We model obesity-driven beta-cell mass expansion by studying the diabetes-resistant C57BL/6-Leptin(ob/ob) mouse. We previously reported that cholecystokinin (Cck) was the most up-regulated gene in obese pancreatic islets. We now show that islet cholecystokinin (CCK) is up-regulated 500-fold by obesity and expressed in both alpha- and beta-cells. We bred a null Cck allele into the C57BL/6-Leptin(ob/ob) background and investigated beta-cell mass and metabolic parameters of Cck-deficient obese mice. Loss of CCK resulted in decreased islet size and reduced beta-cell mass through increased beta-cell death. CCK deficiency and decreased beta-cell mass exacerbated fasting hyperglycemia and reduced hyperinsulinemia. We further investigated whether CCK can directly affect beta-cell death in cell culture and isolated islets. CCK was able to directly reduce cytokine- and endoplasmic reticulum stress-induced cell death. In summary, CCK is up-regulated by islet cells during obesity and functions as a paracrine or autocrine factor to increase beta-cell survival and expand beta-cell mass to compensate for obesity-induced insulin resistance.