オランザピンの長時間作用注射で治療された統合失調症患者の注射後のせん妄/鎮静症候群、II：メカニズムの調査

背景：オランザピンの長時間作用注射（LAI）は、オランザピンとパモ酸を組み合わせた塩ベースのデポ抗精神病薬です。この実質的に不溶性塩の筋肉内溶解が遅いため、最大4週間続くオランザピンの拡張放出が生成されます。しかし、少数の注射（0.1％<0.1％）では、患者はオランザピンの過剰摂取を示唆する症状を経験しました。これは、「注射後のせん妄/鎮静症候群」（PDSS）と呼ばれる現象です。著者は、PDSSイベントが発生する可能性のある理由について、一連の並行調査を実施しました。 方法：PDSSの症例に関与する医療提供者は、イベントに関する臨床情報のために質問されました。PDSを経験している患者からの血漿サンプルは、可能な場合は、オランザピンLAIの既知の薬物動態プロファイルと比較して、可能な場合はオランザピン濃度を収集しました。PDSSケースの製品バッチと使用済みバイアルは、確立された製造基準および/または可能なユーザーエラーへのコンプライアンスについて評価されました。このデポの製剤は、筋肉内注射部位でのゆっくりとした溶解に依存するため、さまざまな培地でのオランザピンパモエートの溶解度を評価するために、生体内実験を実施しました。 結果：注射管理者は、注射中に異常な発生を報告しませんでした。製品バッチまたは使用済みバイアルの残りのサスペンションでは、異常は見つかりませんでした。PDSSイベント中のオランザピン濃度は、予想される5-73 ng/ml範囲よりも高く、濃度は100 ng/mlを超え、場合によっては注射後最初の数時間中は600 ng/ml以上に達しましたが、その後、予想される治療範囲に戻ります。24〜72時間。パモエートオランザピンの溶解度と溶解速度は、筋肉組織の環境に近いような他の培地よりも血漿でかなり大きいことがわかった。 結論：製造不規則性、不適切な薬物再構成、および不適切な投与は、PDSの可能性のある原因として除外されました。ビトロ溶解度および生体内薬物動態調査は、PDSSが注入された生成物をかなりの量の血液に曝露することに関連していることを示唆しています。この曝露は、おそらく、薬物の血管系への浸出を伴う注射中の意図しない部分血管内注射または血管損傷（適切な注射技術でさえ発生）の結果であり、PDSと一致する意図したオランザピン濃度と症状よりも高くなります。。 試験登録：ClinicalTrials.gov ID;URL：http：//http//www.clinicaltrials.gov/：nct00094640、nct00088478、nct00088491、nct00088465、およびnct00320489。

BACKGROUND: Olanzapine long-acting injection (LAI) is a salt-based depot antipsychotic combining olanzapine and pamoic acid. The slow intramuscular dissolution of this practically insoluble salt produces an extended release of olanzapine lasting up to 4 weeks. However, in a small number of injections (< 0.1%), patients experienced symptoms suggestive of olanzapine overdose, a phenomenon that has been termed "post-injection delirium/sedation syndrome" (PDSS). The authors conducted a series of parallel investigations into the possible reasons PDSS events occur. METHODS: Healthcare providers involved in the PDSS cases were queried for clinical information around the events. Plasma samples from patients experiencing PDSS were collected when possible (12/30 cases) and olanzapine concentrations compared with the known pharmacokinetic profile for olanzapine LAI. Product batches and used vials from the PDSS cases were evaluated for compliance with established manufacturing standards and/or possible user error. Because this depot formulation depends upon slow dissolution at the intramuscular injection site, in-vitro experiments were conducted to assess solubility of olanzapine pamoate in various media. RESULTS: Injection administrators reported no unusual occurrences during the injection. No anomalies were found with the product batches or the remaining suspension in the used vials. Olanzapine concentrations during PDSS events were higher than the expected 5-73 ng/mL range, with concentrations exceeding 100 ng/mL and in some cases reaching >600 ng/mL during the first hours after injection but then returning to the expected therapeutic range within 24 to 72 hours. Solubility and dissolution rate of olanzapine pamoate were also found to be substantially greater in plasma than in other media such as those approximating the environment in muscle tissue. CONCLUSIONS: Manufacturing irregularities, improper drug reconstitution, and inappropriate dosing were ruled out as possible causes of PDSS. In-vitro solubility and in-vivo pharmacokinetic investigations suggest that PDSS is related to exposure of the injected product to a substantial volume of blood. This exposure is most likely the result of unintended partial intravascular injection or blood vessel injury during the injection (occurring even with proper injection technique) with subsequent seepage of the medication into the vasculature, which would produce higher than intended olanzapine concentrations and symptoms consistent with PDSS. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov ID; URL: http://http//www.clinicaltrials.gov/: NCT00094640, NCT00088478, NCT00088491, NCT00088465, and NCT00320489.