プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブは、腫瘍壊死因子関連のアポトーシス誘導リガンド（TRAIL）発現と自然キラー（NK）細胞のトレイル受容体陽性多発性骨髄腫細胞の殺害を破壊します。

強力な26Sプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブは、多発性骨髄腫（MM）の治療に承認されており、他の悪性疾患におけるその有効性を評価するために臨床試験が進行中です。しかし、免疫能力細胞に対するボルテゾミブの細胞毒性効果も観察されています。この研究では、ボルテゾミブが原発性ヒトインターロイキン（IL）-2活性化ナチュラルキラー（NK）細胞の腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）の細胞表面発現をダウンレギュレートすることを示しています。転写因子の薬理学的阻害であるNF-kappabは、トレイル発現も大幅に減少し、NF-Kappabが活性化されたヒトNK細胞におけるトレイル発現の調節に関与していることを示唆しています。さらに、NK細胞によるヒトMM細胞株RPMI8226およびU266のパーフォリン非依存性殺害は、ボルテゾミブ治療後に著しく抑制されました。さらに、TRAIL抗体を備えた細胞表面に縛られたトレイルをブロックし、TRAILに敏感なMM細胞株のNK細胞媒介溶解rpmi8226を阻害しました。結論として、プロテアソームは、一次ヒトIL-2活性化NK細胞におけるトレイル発現の調節に関与する可能性があります。ボルテゾミブによるプロテアソーム阻害は、トレイルの発現とトレイル依存および/または独立した経路を介した骨髄腫細胞の殺害を破壊し、ボルテゾミブがこの薬で治療された患者の腫瘍に対するNK依存性免疫炎を潜在的に妨げる可能性があることを示唆しています。

Bortezomib, a potent 26S proteasome inhibitor, is approved for the treatment of multiple myeloma (MM) and clinical trials are under way to evaluate its efficacy in other malignant diseases. However, cytotoxic effects of bortezomib on immune-competent cells have also been observed. In this study, we show that bortezomib downregulates cell surface expression of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) on primary human interleukin (IL)-2-activated natural killer (NK) cells. Pharmacological inhibition of the transcription factor, NF-kappaB also profoundly decreased TRAIL expression, suggesting that NF-kappaB is involved in the regulation of TRAIL expression in activated human NK cells. Furthermore, perforin-independent killing of the human MM cell lines RPMI8226 and U266 by NK cells was markedly suppressed following bortezomib treatment. In addition, blocking cell surface-bound TRAIL with a TRAIL antibody impaired NK cell-mediated lysis of the TRAIL-sensitive MM cell line, RPMI8226. In conclusion, the proteasome is likely to be involved in the regulation of TRAIL expression in primary human IL-2-activated NK cells. Proteasome inhibition by bortezomib disrupts TRAIL expression and TRAIL dependent and/or independent pathway-mediated killing of myeloma cells, suggesting that bortezomib may potentially hamper NK-dependent immunosurveillance against tumors in patients treated with this drug.