進化するオキサシリン感受性（「シーソー効果」）を伴うメチシリン抵抗性ブドウ球菌黄色ブドウ球菌のダプトマイシン - 非感受性株によって引き起こされる実験的心内膜炎の治療におけるダプトマイシン - オキサシリンの組み合わせ

黄色ブドウ球菌株、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）株におけるダプトマイシン耐性（DAPR）の生体内発達は、臨床治療の障害と併せて大きな問題として現れました。これにより、DAPベースの併用レジメンの問題が提起され、そのような株に対する有効性が向上しました。DAP単剤療法レジメンに失敗した患者から得られた最近のDAP感受性（DAP）/DAPR臨床MRSA株ペアと、DAPのin vitro通過によって耐性株が生成された1つのDAP/DAPR MRSA株ペアを研究しました。注目すべきことに、Ox MICの3〜4倍減少によって示されるように、DAPRの発生が酸化抵抗性の付随的な低下を伴うin vitroで、in vitroでDap-オキサシリン（牛）の「シーソー」現象を特定しました。人口分析によるシフト、およびタイムキルアッセイでのOXによる早期殺人の強化。さらに、DAPとOXの組み合わせにより、in vitroの菌類効果に適度な改善が行われました。感染性心内膜炎の実験モデルと2つのDAPS/DAPR株ペアを使用して、（I）OX単剤療法は、このモデルの標的組織からDAPR株を除去するのに効果がないことを実証しました（心臓弁、腎臓、または脾臓）および（II）DAP-ox併用療法は、これらの臓器からのDAPR株クリアランスで非常に効果的でした。SEESAW効果のメカニズムはまだ定義されていないが、MECAを運ぶブドウ球菌カセット染色体MEC（SCCMEC）の切除を伴うようには見えない。

In vivo development of daptomycin resistance (DAPr) among Staphylococcus aureus strains, especially methicillin-resistant S. aureus (MRSA) strains, in conjunction with clinical treatment failures, has emerged as a major problem. This has raised the question of DAP-based combination regimens to enhance efficacy against such strains. We studied five recent DAP-susceptible (DAPs)/DAPr clinical MRSA strain pairs obtained from patients who failed DAP monotherapy regimens, as well as one DAPs/DAPr MRSA strain pair in which the resistant strain was generated by in vitro passage in DAP. Of note, we identified a DAP-oxacillin (OX) "seesaw" phenomenon in vitro in which development of DAPr was accompanied by a concomitant fall in OX resistance, as demonstrated by 3- to 4-fold decreases in the OX MIC, a susceptibility shift by population analyses, and enhanced early killing by OX in time-kill assays. In addition, the combination of DAP and OX exerted modest improvement in in vitro bactericidal effects. Using an experimental model of infective endocarditis and two DAPs/DAPr strain pairs, we demonstrated that (i) OX monotherapy was ineffective at clearing DAPr strains from any target tissue in this model (heart valve, kidneys, or spleen) and (ii) DAP-OX combination therapy was highly effective in DAPr strain clearances from these organs. The mechanism(s) of the seesaw effect remains to be defined but does not appear to involve excision of the staphylococcal cassette chromosome mec (SCCmec) that carries mecA.