アデノシンA2A受容体の活性化は、遺伝的に糖尿病マウスの創傷治癒障害中に細胞周期の変化した機械を回復します

背景：サイクリンは、キナーゼパートナーであるサイクリン依存性キナーゼ（CDK）と関連することにより、細胞周期の進行を促進します。切開皮膚創傷モデルで、サイクリンD1/CDK6、サイクリンE/CDK2複合体、および細胞周期陰性調節因子P15およびP27を調査しました。 方法：雌の糖尿病マウスとその正常血糖散水剤の背中に傷が生成されました。動物を、アデノシンA2（A）受容体のアゴニストであるポリデオキシリボヌクレオチド（PDRN、8 mg/kg/i.p。）で処理しました。KI67免疫染色、サイクリンD/CDK6およびサイクリンE/CDK2複合体、およびp21およびp16タンパク質（ウエスタンブロット分析）による肉芽組組織の増殖、および組織学的変化は、異なる日（負傷後3、6、および12日）に評価されました。 結果：正常血糖症マウスの肉芽組織では、3日目と6日目に多数のKi67陽性細胞が観察されました。KI67陽性細胞は、正常血糖マウスよりも糖尿病の方が少なかった。PDRNは、糖尿病マウスのKI67陽性細胞を増加させました。正常血糖マウスは、6日目にサイクリンD1、CDK6、サイクリンE、およびCDK2のサイクリンD1、CDK6、サイクリンE、およびCDK2の最大のアップレギュレーションを示しました。糖尿病マウスは、6日目にサイクリンD1、CDK6、サイクリンE、およびCDK2の発現が著しく低くなりました。6日目のP15およびP27。糖尿病マウスのPDRN投与は、サイクリンD1/CDK6およびサイクリンE/CDK2発現を増加させ、損傷後6日目にP15およびP27阻害剤を減少させました。さらに、12日目に創傷治癒障害を改善しました。 結論：我々の結果は、PDRNによるアデノシンA2（A）受容体の活性化が、糖尿病障害の細胞周期機械を克服するための治療戦略を表している可能性があることを示唆しています。

BACKGROUND: Cyclins drive cell-cycle progression by associating with their kinase partners, cyclin-dependent kinases (CDK). We investigated cyclin D1/CDK6, cyclin E/CDK2 complexes, and the cell-cycle negative regulators p15 and p27 in an incisional skin wound model. METHODS: Wounds were produced on the back of female diabetic mice and their normoglycemic littermates. Animals were treated with polydeoxyribonucleotide (PDRN, 8 mg/kg/i.p.), an agonist of adenosine A2(A) receptors, or its vehicle daily. Granulation tissue proliferation by Ki67 immunostaining, cyclin D/CDK6 and cyclin E/CDK2 complexes, and p21 and p16 proteins (Western blot analysis), and the histologic changes were assessed at different days (3, 6, and 12 days after injury). RESULTS: Numerous Ki67 positive cells were observed at day 3 and day 6 in the granulation tissue of normoglycemic mice. Ki67 positive cells were fewer in diabetic than in normoglycemic mice. PDRN increased Ki67 positive cells in diabetic mice. Normoglycemic mice showed the greatest upregulation of cyclin D1, CDK6, cyclin E, and CDK2 at day 6. Diabetic mice had a markedly lower expression of cyclin D1, CDK6, cyclin E, and CDK2 at day 6. They also showed a greater expression of p15 and p27 at day 6. PDRN administration in diabetic mice increased cyclin D1/CDK6 and cyclin E/CDK2 expression and reduced p15 and p27 inhibitors at day 6 after injury; moreover, it improved the impaired wound healing at day 12. CONCLUSION: Our results suggest that adenosine A2(A) receptor activation by PDRN might represent a therapeutic strategy to overcome the diabetes-impaired cell-cycle machinery.