DC-HIL/糖タンパク質NMBは、腫瘍反応性T細胞の活性化を阻害することにより、マウスの黒色腫の成長を促進します

抗原提示細胞で発現したDc-HIL/糖タンパク質NMB（GPNMB）は、活性化T細胞のシンデカン-4（SD-4）に結合することによりT細胞活性化を減衰させます。DC-HIL/GPNMBはマウスおよびヒトメラノーマ系統によって豊富に発現されるため、メラノーマ関連DC-HIL/GPNMBは、黒色腫反応性T細胞に同様の阻害機能を発揮すると仮定しました。細胞形態、メラニン合成、またはMHCクラスI発現の変化はなく、DC-HIL/GPNMB発現を完全にノックダウンするために、小さな干渉RNAトランスフェクトB16F10メラノーマ細胞を生成しました。このノックダウンは、in vitroでのB16F10の増殖または成長刺激後の細胞周期への侵入に影響を与えませんでしたが、S.C。合成免疫能の注射（免疫不全ではない）マウス。この腫瘍の成長の減少は、in vitroおよびマウスで記録されているように、メラノーマ反応性T細胞を活性化するために、B16F10細胞（コントロールと比較して）をDC-HILノックダウンしたB16F10細胞（コントロールと比較）の増強能力が発生する可能性が最も高いことでした。一方、DC-HILノックダウンは、細胞毒性T細胞による殺害に対するメラノーマの感受性に影響を与えなかったが、SD-4機能をブロックすると、親B16F10細胞に対するメラノーマ関連抗原に対するCD8（+）T細胞の反応性が強化された。i.v.に続いて肺への広がりを調べるアッセイを使用します。注射、DC-HILノックダウン細胞は、コントロール細胞によって生成されたものと比較して、同様の数で肺焦点を生成しましたが、前の病巣のサイズは後者よりも著しく小さかった。DC-HIL/GPNMBは、黒色腫反応性T細胞の活性化をダウンレギュレートする能力をメラノーマに付与し、それによりメラノーマが免疫学的認識と破壊を回避できるようにすると結論付けています。そのため、DC-HIL/SD-4経路は、抗腸腫腫免疫療法の潜在的に有用な標的です。

DC-HIL/glycoprotein nmb (Gpnmb) expressed on antigen-presenting cells attenuates T-cell activation by binding to syndecan-4 (SD-4) on activated T cells. Because DC-HIL/Gpnmb is expressed abundantly by mouse and human melanoma lines, we posited that melanoma-associated DC-HIL/Gpnmb exerts similar inhibitory function on melanoma-reactive T cells. We generated small interfering RNA-transfected B16F10 melanoma cells to completely knock down DC-HIL/Gpnmb expression, with no alteration in cell morphology, melanin synthesis, or MHC class I expression. This knockdown had no effect on B16F10 proliferation in vitro or entry into the cell cycle following growth stimulation, but it markedly reduced the growth of these cells in vivo following their s.c. injection into syngeneic immunocompetent (but not immunodeficient) mice. This reduction in tumor growth was due most likely to an augmented capacity of DC-HIL-knocked down B16F10 cells (compared with controls) to activate melanoma-reactive T cells as documented in vitro and in mice. Whereas DC-HIL knockdown had no effect on susceptibility of melanoma to killing by cytotoxic T cells, blocking SD-4 function enhanced the reactivity of CD8(+) T cells to melanoma-associated antigens on parental B16F10 cells. Using an assay examining the spread to the lung following i.v. injection, DC-HIL-knocked down cells produced lung foci at similar numbers compared with that produced by control cells, but the size of the former foci was significantly smaller than the latter. We conclude that DC-HIL/Gpnmb confers upon melanoma the ability to downregulate the activation of melanoma-reactive T cells, thereby allowing melanoma to evade immunologic recognition and destruction. As such, the DC-HIL/SD-4 pathway is a potentially useful target for antimelanoma immunotherapy.