リンパ球上のスフィンゴシン1-リン酸受容体1の細胞表面居住は、リンパ球発生速度論を決定する

スフィンゴシン1-リン酸受容体1（S1P（1））は、リンパ器官からのリンパ球の出口を促進します。以前の研究は、このGタンパク質共役受容体のアゴニスト誘発性の内在化がリンパ球出口の阻害と相関し、リンパ球減少症を引き起こすことを示しました。ただし、この効果にS1P（1）内在化が必要かどうかは不明です。c末端セリンリッチS1p（1）モチーフ（1）内在化に重要ですが、S1p（1）シグナル伝達に不可欠なC末端セリンリッチS1P（1）モチーフが変異しているノックインマウス（S1P1R（S5A/S5A））を特徴付けます。変異体S1P（1）を発現するT細胞は、S1P（1）内在化の遅延とアゴニスト刺激後の欠陥脱感作を示しました。突然変異マウスは、S1P（1）アゴニスト投与または血管S1P勾配の破壊後に大幅に遅れたリンパ球減少症を示しました。養子移入実験により、内皮細胞ではなくリンパ球における変異S1P（1）発現がリンパ球減少症のこの遅延を促進することが実証されました。したがって、T細胞上のS1P（1）の細胞表面居住は、in vivoにおけるリンパ球出力速度の主要な決定因子です。

The sphingosine 1-phosphate receptor 1 (S1P(1)) promotes lymphocyte egress from lymphoid organs. Previous work showed that agonist-induced internalization of this G protein-coupled receptor correlates with inhibition of lymphocyte egress and results in lymphopenia. However, it is unclear if S1P(1) internalization is necessary for this effect. We characterize a knockin mouse (S1p1r(S5A/S5A)) in which the C-terminal serine-rich S1P(1) motif, which is important for S1P(1) internalization but dispensable for S1P(1) signaling, is mutated. T cells expressing the mutant S1P(1) showed delayed S1P(1) internalization and defective desensitization after agonist stimulation. Mutant mice exhibited significantly delayed lymphopenia after S1P(1) agonist administration or disruption of the vascular S1P gradient. Adoptive transfer experiments demonstrated that mutant S1P(1) expression in lymphocytes, rather than endothelial cells, facilitated this delay in lymphopenia. Thus, cell-surface residency of S1P(1) on T cells is a primary determinant of lymphocyte egress kinetics in vivo.