カルパインの活性化は、アルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおけるBACE1発現、アミロイド前駆体タンパク質処理、およびアミロイドプラーク形成を促進する

カルパインの異常な活性化は、シナプス機能障害に関係しており、アルツハイマー病（AD）およびその他の神経障害の神経死亡に関与しています。カルパインの薬理学的阻害は、ADのマウスモデルの記憶とシナプス伝達を改善することが示されています。ただし、AD進行におけるカルパインの役割とメカニズムはとらえどころのないままです。ここでは、ADの確立されたマウスモデルであるアミロイド前駆体タンパク質（APP）およびプレセニリン1（PS1）二重トランスジェニックマウスの神経病理学におけるカルパインの役割を示します。APP/PS1マウスにおけるカルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIプロモーターの制御下での内因性カルパイン阻害剤カルパスタチン（CAST）の過剰発現は、アミロイドプラークバーデンの顕著な減少を引き起こし、タウのリン酸化とシナプスの喪失を防止することがわかりました。さらに、CASTの過剰発現は、APP/PS1マウスの脳における記憶関連分子CREBとERKのリン酸化の減少を防ぎ、空間学習と記憶を改善しました。興味深いことに、培養した原発性ニューロンをアミロイドベータ（ABETA）ペプチドで処理すると、APP処理とABETA生産の原因となる重要な酵素であるベータサイトアプリ切断酵素1（BACE1）のレベルが増加しました。この効果は、CASTの過剰発現によって阻害されました。一貫して、細胞を発現する異種アプリにおけるカルパインの過剰発現は、BACE1のレベルを上方制御し、ABETA産生を増加させました。最後に、キャスト導入遺伝子は、APP/PS1マウスのBACE1の増加を防ぎました。したがって、カルパインの活性化は、おそらくBACE1の発現を調節することにより、アプリの処理とプラーク形成において重要な役割を果たします。

Abnormal activation of calpain is implicated in synaptic dysfunction and participates in neuronal death in Alzheimer disease (AD) and other neurological disorders. Pharmacological inhibition of calpain has been shown to improve memory and synaptic transmission in the mouse model of AD. However, the role and mechanism of calpain in AD progression remain elusive. Here we demonstrate a role of calpain in the neuropathology in amyloid precursor protein (APP) and presenilin 1 (PS1) double-transgenic mice, an established mouse model of AD. We found that overexpression of endogenous calpain inhibitor calpastatin (CAST) under the control of the calcium/calmodulin-dependent protein kinase II promoter in APP/PS1 mice caused a remarkable decrease of amyloid plaque burdens and prevented Tau phosphorylation and the loss of synapses. Furthermore, CAST overexpression prevented the decrease in the phosphorylation of the memory-related molecules CREB and ERK in the brain of APP/PS1 mice and improved spatial learning and memory. Interestingly, treatment of cultured primary neurons with amyloid-beta (Abeta) peptides caused an increase in the level of beta-site APP-cleaving enzyme 1 (BACE1), the key enzyme responsible for APP processing and Abeta production. This effect was inhibited by CAST overexpression. Consistently, overexpression of calpain in heterologous APP expressing cells up-regulated the level of BACE1 and increased Abeta production. Finally, CAST transgene prevented the increase of BACE1 in APP/PS1 mice. Thus, calpain activation plays an important role in APP processing and plaque formation, probably by regulating the expression of BACE1.