MERRF/MERASオーバーラップ症候群：ミトコンドリアTRNA遺伝子の二重病原性変異

背景：ぼろぼろの赤い繊維（MERRF）およびミトコンドリア脳症、乳酸酸性症および脳卒中様エピソード（MELA）を伴うミトロニックてんかん（MELA）は、ミトコンドリア脳腫症の表現型を確立しています。ミトコンドリアTRNA（LYS）遺伝子のM.8356T> C遷移は、MERRFの病原性変異です。ミトコンドリアTRNA（LEU）遺伝子のM.3243a> g遷移は、ほとんどのMelas患者で検出されます。ミトコンドリアDNA（mtDNA）の二重変異の以前の分析は、その性質を議論するのに役立ちましたが、多くの未解決の質問は残っています。 目的：上記のmtDNA二重点突然変異を持つ家族の臨床的および遺伝的特徴を説明し、家族の多様な臨床的特徴における二重mtDNA変異の役割を議論する。 患者と方法：発端者は、ミトコンドリアTRNA遺伝子のM.8356T> CおよびM.3243A> Gの移行を抱えているMerrfを持つ23歳の女性でした。彼女と彼女の3人の親relativeの臨床的側面を評価し、MtDNAで突然変異分析を行いました。 結果：4人の患者の表現型は、MERRF、MERRF/MERRASオーバーラップ症候群および無症候性キャリアでした。このファミリーの表現型の経過はMerrfから始まり、Melasが続くと仮定します。この二重変異は、4人の患者すべての血液中でヘテロプラズムでしたが、各患者は異なる患者で異なりましたが、M.8356T> CはホモプラズムとM.3243a> gは、2つの検査された症例の筋肉ではヘテロプラズムでした。このファミリーの総mtDNA配列で他の変異は検出されませんでした。 結論：これは、MtDNAの二重点突然変異の最初の報告された症例であり、どちらも確立された表現型に対してヘテロプラスミックおよび病原性でした。

BACKGROUND: Myoclonic epilepsy with ragged-red fibres (MERRF) and mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) are established phenotypes of mitochondrial encephalomyopathy. The m.8356T>C transition in the mitochondrial tRNA(Lys) gene is a pathogenic mutations of MERRF. The m.3243A>G transition in the mitochondrial tRNA(Leu) gene is detected in most MELAS patients. Although previous analyses of double mutations in mitochondrial DNA (mtDNA) were useful for discussing their nature, many unsolved questions remain. OBJECTIVE: To describe the clinical and genetic features of a family with the above mtDNA double-point mutations and discuss the role of double mtDNA mutations in diverse clinical features in the family. PATIENTS AND METHODS: The proband was a 23-year-old woman with MERRF harbouring m.8356T>C and m.3243A>G transitions in mitochondrial tRNA genes. We assessed clinical aspects of her and those of her three relatives and performed mutation analyses on their mtDNA. RESULTS: Phenotypes of the four patients were MERRF, MERRF/MELAS overlap syndrome and asymptomatic carrier. We hypothesise that the course of the phenotype of this family begins with MERRF and is followed by MELAS. This double mutation was heteroplasmic in blood of all four patients but with different rates in each patient, while m.8356T>C appeared homoplasmic and m.3243A>G was heteroplasmic in muscle of the two examined cases. No other mutations were detected in the total mtDNA sequence in this family. CONCLUSIONS: This is the first reported case of a double-point mutation in mtDNA, both of which were heteroplasmic and pathogenic for the established phenotypes.