ステロイド結合活性を欠く新しいコルチコステロイド結合グロブリンバリアント

背景：コルチコステロイド結合グロブリン（CBG）は、循環におけるグルココルチコイドの主要キャリアであり、それらのバイオアベイラビリティの調節因子です。継承されたCBG欠損はめったに報告されず、4つの家族の3つの原因変異のみが報告されています。 患者、方法、および結果：プレゼンテーション時に低血圧、疲労、および検出不能な総血清コルチゾールを持つ26歳の女性では、CBG（Serpina6）遺伝子のエクソン3の新規ホモ接合性C.776g> t転移を特定しました。。これにより、CBGステロイド結合部位の一部を構成する2つのβシートの位置に影響を与えると予測されるp.gly237val置換が行われます。2人の兄弟もバリアントのホモ接合性でしたが、母親と影響を受けていない兄弟はヘテロ接合体でした。他の症候性の家族は、発端者とは別に特定されませんでした。バリアントのホモ接合体は、RIAで測定した場合、基準範囲を下回る血清CBGレベルを有していましたが、CBGはコルチゾール結合能力アッセイでは測定できませんでした。同様に、非常に低いベースラインを観察し、総血清コルチゾールレベルを刺激しましたが、通常の遊離血清と唾液コルチゾールと血漿ACTHを刺激しました。ウルトラディアンコルチゾール拍動性の研究では、脈拍数の増加は発端者でのみ観察されました。 結論：ステロイド結合活性を欠く新しいCBGバリアントについて説明します。すべての変異体ホモ接合体は非常に低い総血清コルチゾールですが、通常の遊離血清コルチゾールレベルが正常です。症候性の被験者を区別する唯一の生化学的特徴は、コルチゾール拍動性の増加であり、これはグルココルチコイドシグナル伝達に影響を与え、以前はCBG欠乏に関連する症状に寄与する可能性があることを示唆しています。

BACKGROUND: Corticosteroid-binding globulin (CBG) is the principal carrier for glucocorticoids in the circulation and a regulator of their bioavailability. Inherited CBG deficiencies are rarely reported, and only three causative mutations in four families have been described. PATIENTS, METHODS, AND RESULTS: In a 26-yr-old female with hypotension, fatigue, and undetectable total serum cortisol at presentation, we have identified a novel homozygous c.776g>t transversion in exon 3 of the CBG (SERPINA6) gene. This results in a p.Gly237Val substitution that is predicted to influence the positioning of two β-sheets that constitute part of the CBG steroid-binding site. Two siblings were also homozygous for the variant, whereas her mother and an unaffected sibling were heterozygous. No other symptomatic family members were identified apart from the proband. Individuals homozygous for the variant had serum CBG levels below the reference range when measured by RIA, but CBG was unmeasurable in cortisol-binding capacity assays. In the same individuals, we observed very low baseline and stimulated total serum cortisol levels but normal free serum and salivary cortisol and plasma ACTH. In a study of ultradian cortisol pulsatility, increased pulse frequency was only observed in the proband. CONCLUSION: We describe a novel CBG variant that lacks steroid binding activity. All mutant homozygotes have very low total serum cortisol, but normal free serum cortisol levels. The only biochemical feature to distinguish the symptomatic subject was increased cortisol pulsatility, and we suggest that this may influence glucocorticoid signaling and contribute to symptoms previously associated with CBG deficiency.