化学療法 - 不正転移性結腸直腸癌におけるセツキシマブと化学療法の有効性に対するKRAS、BRAF、NRAS、およびPIK3CA変異の影響：レトロスペクティブコンソーシアム分析

背景：変異体KRAが抗発皮成長因子受容体（EGFR）抗体に対する耐性に関連しているという発見に続いて、転移性結腸直腸癌の患者の腫瘍は、セツキシマブまたはパニツムマブを投与する前に7つのKRAS変異についてプロファイルされています。ただし、KRAS野生型腫瘍のほとんどの患者は依然として反応しません。私たちの知る限り、KRAS以前の選択時代におけるセツキシマブと化学療法で治療された化学療法 - 不軌道転移性結腸直腸癌の患者のこれまでの最大のコホートであるCetuximabの有効性に対する他の下流変異の効果を研究しました。 方法：2001年から2008年の間にセツキシマブで治療された患者からの1022の腫瘍DNAサンプル（新鮮凍結から73、ホルマリン固定のパラフィン包埋組織から949）がヨーロッパの7か国の11のセンターから収集されました。773原発腫瘍サンプルには十分な品質のDNAがあり、突然変異頻度分析に含まれていました。KRAS、BRAF、NRAS、およびPIK3CAの腫瘍サンプルの質量分析型の遺伝子型は中央に行われました。セツキシマブと化学療法で治療された649人の化学療法 - 不正患者の分子的に定義されたサブグループの客観的な反応、無増悪生存（PFS）、および全生存を分析しました。 調査結果：腫瘍の40.0％（299/747）にはKRAS変異があり、14.5％（108/743）がPIK3CA変異（そのうち68.5％[74/108]がエクソン9および20.4％に位置していました[22/108）]エクソン20）では、4.7％（36/761）がBRAF変異を抱えており、2.6％（17/644）がNRAS変異を抱いていました。KRAS変異体は、野生型と比較して利益を導き出しませんでした。反応率は6.7％（17/253）対35.8％（126/352;オッズ比[OR] 0.13、95％CI 0.07-0.22; P <0.0001）、12週間のPFSの中央値（ハザード比[HR] 1.98、1.66-2.36; p <0.0001）、および50週間と50週間の全生存期間の中央値（1.75、1.47-2.09; p <0.0001）。KRAS野生のタイプでは、BRAFとNRAS変異のキャリアは、BRAFおよびNRAS野生型よりも著しく低い反応率を示し、BRAFの野生型では38.0％に対して、BRAF変異のキャリアで8.3％（2/24）の反応率がありました（2/24）124/326; OR 0.15、95％CI 0.02-0.51; p = 0.0012）;NRAS変異のキャリアでは7.7％（1/13）に対して、NRAS野生型では38.1％（110/289; OR 0.14、0.007-0.70; p = 0.013）。PIK3CAエクソン9変異は効果がありませんでしたが、エクソン20の変異は野生型と比較してより悪い結果と関連していました。p = 0.029）、24週間（HR 2.52、1.33-4.78; p = 0.013）の11.5週間のPFSの中央値、および51週間（3.29、1.60-6.74; p = 0.0057）の全生存期間の中央値。多変量解析と条件付き推論の木は、KRASが変異していない場合、BRAF、NRAS、およびPIK3CAエクソン20の突然変異（その順序で）を評価することを評価することを確認しました。シリーズの客観的な回答率は、選択されていない集団で24.4％、KRAS野生型選択された集団で36.3％、KRAS、BRAF、NRAS、およびPIK3CAエクソン20野生型集団で41.2％でした。 解釈：セツキシマブ後の結果に対するKRAS変異の悪影響を確認する一方で、BRAF、NRAS、およびPIK3CAエクソン20変異が低い応答率と有意に関連していることを示しています。KRAS野生型集団におけるBRAF、NRAS、およびPIK3CAエクソン20変異の追加のジェノタイピングにより、客観的な反応率を改善できます。 資金調達：癌に対するベルギー連邦（テーゲン・カンカーを盗む）。

BACKGROUND: Following the discovery that mutant KRAS is associated with resistance to anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibodies, the tumours of patients with metastatic colorectal cancer are now profiled for seven KRAS mutations before receiving cetuximab or panitumumab. However, most patients with KRAS wild-type tumours still do not respond. We studied the effect of other downstream mutations on the efficacy of cetuximab in, to our knowledge, the largest cohort to date of patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus chemotherapy in the pre-KRAS selection era. METHODS: 1022 tumour DNA samples (73 from fresh-frozen and 949 from formalin-fixed, paraffin-embedded tissue) from patients treated with cetuximab between 2001 and 2008 were gathered from 11 centres in seven European countries. 773 primary tumour samples had sufficient quality DNA and were included in mutation frequency analyses; mass spectrometry genotyping of tumour samples for KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA was done centrally. We analysed objective response, progression-free survival (PFS), and overall survival in molecularly defined subgroups of the 649 chemotherapy-refractory patients treated with cetuximab plus chemotherapy. FINDINGS: 40.0% (299/747) of the tumours harboured a KRAS mutation, 14.5% (108/743) harboured a PIK3CA mutation (of which 68.5% [74/108] were located in exon 9 and 20.4% [22/108] in exon 20), 4.7% (36/761) harboured a BRAF mutation, and 2.6% (17/644) harboured an NRAS mutation. KRAS mutants did not derive benefit compared with wild types, with a response rate of 6.7% (17/253) versus 35.8% (126/352; odds ratio [OR] 0.13, 95% CI 0.07-0.22; p<0.0001), a median PFS of 12 weeks versus 24 weeks (hazard ratio [HR] 1.98, 1.66-2.36; p<0.0001), and a median overall survival of 32 weeks versus 50 weeks (1.75, 1.47-2.09; p<0.0001). In KRAS wild types, carriers of BRAF and NRAS mutations had a significantly lower response rate than did BRAF and NRAS wild types, with a response rate of 8.3% (2/24) in carriers of BRAF mutations versus 38.0% in BRAF wild types (124/326; OR 0.15, 95% CI 0.02-0.51; p=0.0012); and 7.7% (1/13) in carriers of NRAS mutations versus 38.1% in NRAS wild types (110/289; OR 0.14, 0.007-0.70; p=0.013). PIK3CA exon 9 mutations had no effect, whereas exon 20 mutations were associated with a worse outcome compared with wild types, with a response rate of 0.0% (0/9) versus 36.8% (121/329; OR 0.00, 0.00-0.89; p=0.029), a median PFS of 11.5 weeks versus 24 weeks (HR 2.52, 1.33-4.78; p=0.013), and a median overall survival of 34 weeks versus 51 weeks (3.29, 1.60-6.74; p=0.0057). Multivariate analysis and conditional inference trees confirmed that, if KRAS is not mutated, assessing BRAF, NRAS, and PIK3CA exon 20 mutations (in that order) gives additional information about outcome. Objective response rates in our series were 24.4% in the unselected population, 36.3% in the KRAS wild-type selected population, and 41.2% in the KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA exon 20 wild-type population. INTERPRETATION: While confirming the negative effect of KRAS mutations on outcome after cetuximab, we show that BRAF, NRAS, and PIK3CA exon 20 mutations are significantly associated with a low response rate. Objective response rates could be improved by additional genotyping of BRAF, NRAS, and PIK3CA exon 20 mutations in a KRAS wild-type population. FUNDING: Belgian Federation against Cancer (Stichting tegen Kanker).