分化またはアポトーシスに向けてCD14（+）単球の運命を決定する特定のPKCアイソフォームの選択的活性化

この研究では、低濃度（<10 nm; L-PMA）でのホルボル-12-ミリステート-13-アセテート（PMA）は、CD14（+）単球の単球由来マクロファージ（MDMS）への分化を誘導し、高濃度のPMAは（> 100 nm; h-PMA）これらの細胞のアポトーシスを引き起こします。Anilinonoindolylylylimide [A PKC-β阻害剤（PKC-βINH培養CD14（+）単球のMDMの生成。一方、上記の2つのPKC阻害剤のいずれかは、CD14（+）単球のH-PMA誘導アポトーシスを抑制することができます。ただし、GO6976ではなく、PKC-βINH。を含めることのみが、細胞が血清剥奪誘発細胞アポトーシスから妨げられます。従来のPKC-α、β（1）、およびβ（2）アイソフォームの膜転座は、H-PMA処理CD14（+）単球で観察されましたが、PKC-β（2）のみがミトコンドリアの転座活性を示します。H-PMA治療に反応するPKC。さらに、DEVD依存性カスパーゼ（DEVDASE）の活性化はH-PMA処理CD14（+）単球でも検出され、CD14のH-PMA誘導細胞アポトーシスにおけるカスパーゼ依存性シグナル伝達経路の関与を示しています（+）単球。PKC-αまたはPKC-β（1）の選択的活性化がCD14（+）単球のMDMSまたは樹状細胞（MODC）への分化をそれぞれ誘導するという以前の発見とともに、この研究の結果は、PKC-がさらにPKC-を示していることを示していることを示しています。β（2）活性化は、CD14（+）単球の内因性ミトコンドリア依存性カスパーゼシグナル伝達カスケードにアポトーシスシグナルを中継する原因です。特定のPKCアイソフォームの選択的活性化は、MDMS、MODC、およびその他の細胞タイプへのアポトーシスまたは分化に対する多能性CD14（+）単球の微分細胞運命のコミットメントを操作するための新しい戦略を提供する可能性があります。

In this study, phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA) at low concentrations (<10 nM; L-PMA) induces the differentiation of CD14(+) monocytes into monocyte-derived macrophages (MDMs) while PMA at high concentrations (>100 nM; H-PMA) causes the apoptosis of these cells. The pre-treatment with Go6976 (a PKC-α/β(1) selective inhibitor), not anilinemonoindolylmaleimide [a PKC-β inhibitor (PKC-β inh.)], significantly (P < 0.05) reduces the L-PMA-induced generation of MDMs in the cultured CD14(+) monocytes. On the other hand, either of the above two PKC inhibitors is capable of suppressing the H-PMA-induced apoptosis of CD14(+) monocytes. However, only the inclusion of PKC-β inh., not Go6976, prevents the cells from serum deprivation-induced cell apoptosis. Although the membrane translocation of conventional PKC-α, β(1), and β(2) isoforms was observed in the H-PMA-treated CD14(+) monocytes, only PKC-β(2) exhibits a mitochondrial translocation activity among those PKCs responsive to H-PMA treatment. Moreover, the activation of DEVD-dependent caspases (DEVDase) was also detected in the H-PMA-treated CD14(+) monocytes, indicating the involvement of a caspase-dependent signaling pathway in the H-PMA-induced cell apoptosis of CD14(+) monocytes. Together with our previous findings that the selective activation of PKC-α or PKC-β(1) induces the differentiation of CD14(+) monocytes into MDMs or dendritic cells (MoDCs), respectively, the results in this study further demonstrate that PKC-β(2) activation is responsible for relaying the apoptotic signal to intrinsic mitochondria-dependent caspase signaling cascades in the CD14(+) monocytes. It is likely that the selective activation of specific PKC isoforms provides a new strategy to manipulate the differential cell fate commitment of multipotent CD14(+) monocytes towards apoptosis or differentiation into MDMs, MoDCs, and other cell types.