結腸癌を含むマウスのC-MYCによって制御されるトランスフリン受容体1遺伝子発現の概日リズム

鉄結合伝達の取り込みを調節するトランスフリン受容体1（TFR1）の細胞表面レベルの存在量は、細胞増殖速度と相関しています。TFR1発現は正常細胞よりも癌細胞の方が高いため、癌療法の標的を提供します。この研究では、マウス結腸癌細胞におけるTFR1の発現が分子時計の概日組織の影響を受けることがわかりました。コアサーカディアン発振器は、ClockとBMAL1が正の調節因子であり、期間（PER）、Cryptochrome（Cry）、およびDEC遺伝子が負の調節因子として作用する自己調節転写翻訳フィードバックループで構成されています。結腸癌を含むマウスのTFR1は、mRNAおよびタンパク質レベルで24時間のリズムを示しました。ルシフェラーゼレポーター分析とクロマチン免疫沈降実験は、クロック制御遺伝子C-MYCがTFR1遺伝子の転写をリズミカルに活性化したことを示唆しました。腫瘍DNAへのプラチナの取り込みとトランスフリン結合リポソーム誘導性オキサリプラチンの抗腫瘍効果は、TFR1発現が増加した場合に薬物投与によって強化される可能性があります。我々の発見は、TFR1発現の24時間のリズムがTFR1標的癌療法の戦略の重要な側面を形成する可能性があることを示唆しています。

The abundance of cell surface levels of transferrin receptor 1 (TfR1), which regulates the uptake of iron-bound transferring, correlates with the rate of cell proliferation. Because TfR1 expression is higher in cancer cells than in normal cells, it offers a target for cancer therapy. In this study, we found that the expression of TfR1 in mouse colon cancer cells was affected by the circadian organization of the molecular clock. The core circadian oscillator is composed of an autoregulatory transcription-translation feedback loop, in which CLOCK and BMAL1 are positive regulators and the Period (Per), Cryptochrome (Cry), and Dec genes act as negative regulators. TfR1 in colon cancer-bearing mice exhibited a 24-hour rhythm in mRNA and protein levels. Luciferase reporter analysis and chromatin immunoprecipitation experiments suggested that the clock-controlled gene c-MYC rhythmically activated the transcription of the TfR1 gene. Platinum incorporation into tumor DNA and the antitumor efficacy of transferrin-conjugated liposome-delivered oxaliplatin could be enhanced by drug administration at times when TfR1 expression increased. Our findings suggest that the 24-hour rhythm of TfR1 expression may form an important aspect of strategies for TfR1-targeted cancer therapy.