マンガン処理培養星状細胞におけるアクアポリン-4

過剰なマンガンは神経毒性であり、パーキンソン病に似たCNS損傷を引き起こします。脳では、星状細胞は主にマンガンを取り上げて蓄積するため、その毒性に対して脆弱です。マンガンは、培養した星状細胞に細胞の腫れを誘発することが示され、酸化/窒素ストレス（ONS）はそのような腫れを媒介します。Aquaporin-4（AQP4）は星状細胞の腫れのメカニズムにおいて重要であるため、培養星状細胞のAQP4タンパク質レベルに対するマンガンの効果を調べました。マンガンによる培養物の治療は、原形質膜（PM）でAQP4タンパク質を増加させましたが、総細胞AQP4タンパク質とmRNAレベルは変化しませんでした。新シンセシス。小さな干渉リボ核酸によるAQP4遺伝子サイレンシングは、マンガンによる星状細胞の腫れの著しい減少をもたらしました。抗酸化剤と一酸化窒素シンターゼの阻害剤は、AQP4タンパク質発現の増加を減少させ、AQP4増加のメカニズムにおけるONSの役割を示唆しています。ONSはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）を活性化することが知られているため、MAPKの活性化は星状細胞の腫れに関与しているため、MAPKの活性化に対するマンガンの効果を調べ、細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）1のリン酸化の増加を発見しました。/2、C-Junアミノ末端キナーゼ（JNK）1/2/3、およびp38-mapk。ERK1/2およびP38-MAPKの阻害剤（JNKではない）は、AQP4タンパク質含有量と星状細胞の腫れのマンガン誘発性の増加をブロックし、AQP4含有量の増加におけるこれらのキナーゼの関与を示唆しています。酸化ストレスまたはマップの阻害は、マンガン毒性に関連するAQP4関連の神経学的合併症に対抗するための潜在的な戦略を表している可能性があります。

Manganese in excess is neurotoxic and causes CNS injury resembling that of Parkinson's disease. In brain, astrocytes predominantly take up and accumulate manganese and are thus vulnerable to its toxicity. Manganese was shown to induce cell swelling in cultured astrocytes, and oxidative/nitrosative stress (ONS) mediates such swelling. As aquaporin-4 (AQP4) is important in the mechanism of astrocyte swelling, we examined the effect of manganese on AQP4 protein levels in cultured astrocytes. Treatment of cultures with manganese increased AQP4 protein in the plasma membrane (PM), whereas total cellular AQP4 protein and mRNA levels were unchanged, suggesting that increased AQP4 levels is due to its increased stability and/or increased trafficking to the PM and not to its neosynthesis. AQP4 gene silencing by small interfering ribonucleic acid resulted in a marked reduction in astrocyte swelling by manganese. Antioxidants, as well as an inhibitor of nitric oxide synthase, diminished the increase in AQP4 protein expression, suggesting a role of ONS in the mechanism of AQP4 increase. As ONS is known to activate mitogen-activated protein kinases (MAPKs) and MAPK activation has been implicated in astrocyte swelling, we examined the effect of manganese on the activation of MAPKs and found an increased phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase (ERK)1/2, C-Jun amino-terminal kinase (JNK)1/2/3, and p38-MAPK. Inhibitors of ERK1/2 and p38-MAPK (but not of JNK) blocked (40-60%) the manganese-induced increase in AQP4 protein content and astrocyte swelling, suggesting the involvement of these kinases in the increased AQP4 content. Inhibition of oxidative stress or MAPKs may represent potential strategies for counteracting AQP4-related neurological complications associated with manganese toxicity.