メガリンの突然変異は、血清、肝臓、腎臓、脳のセレノプロテインPおよびセレン欠乏症の尿路喪失につながります

哺乳類体内のセレン（SE）の分布は、肝細胞によって分泌されるSEリッチ糖タンパク質であるSEPP（セレノプロテインP）によって媒介されます。遺伝的および生化学的証拠は、エンドサイトーシス受容体APOER2（アポリポタンパク質E受容体2）とメガリンが組織特異的SEPPの取り込みを媒介することを示しています。本研究では、メガリン変異マウスに適切な（0.15 p.p.m.）または低（0.08 p.p.m.）SE含有量を含む食事に与えられ、組織および血漿SEレベル、細胞GPX（グルタチオンペルオキシダーゼ）活性およびタンパク質発現パターンについて分析されました。メガリン変異マウスは、尿中のSE損失の増加を示しました。これは、尿中のSepp排泄と相関していました。したがって、血清SEおよびSEPPレベルはメガリン変異マウスで大幅に減少し、低SE食のわずかなレベルに達しました。さらに、腎臓SEの含有量と腎セレノプロテインの発現は、それに応じて減少し、近位尿細管上皮に沿ったSEPP内在化と同様に同様に減少しました。GPX4の発現は精巣では変化しませんでしたが、肝臓と脳のSEおよびGPX活性は大幅に減少しました。低SEの食事を与えたとき、メガリン変異マウスは障害のある動きの調整を発症しましたが、星状細胞症は発生しませんでした。これらの発見は、メガリンが尿中SEPPの喪失を防ぎ、脳SE/SEPPの取り込みに参加することを示唆しています。

Distribution of selenium (Se) within the mammalian body is mediated by SePP (selenoprotein P), an Se-rich glycoprotein secreted by hepatocytes. Genetic and biochemical evidence indicate that the endocytic receptors ApoER2 (apolipoprotein E receptor 2) and megalin mediate tissue-specific SePP uptake. In the present study megalin-mutant mice were fed on diets containing adequate (0.15 p.p.m.) or low (0.08 p.p.m.) Se content and were analysed for tissue and plasma Se levels, cellular GPx (glutathione peroxidase) activities and protein expression patterns. Megalin-mutant mice displayed increased urinary Se loss, which correlated with SePP excretion in their urine. Accordingly, serum Se and SePP levels were significantly reduced in megalin-mutant mice, reaching marginal levels on the low-Se diet. Moreover, kidney Se content and expression of renal selenoproteins were accordingly reduced, as was SePP internalization along the proximal tubule epithelium. Although GPx4 expression was not altered in testis, Se and GPx activity in liver and brain were significantly reduced. When fed on a low-Se diet, megalin-mutant mice developed impaired movement co-ordination, but no astrogliosis. These findings suggest that megalin prevents urinary SePP loss and participates in brain Se/SePP uptake.