GABAB受容体：多様性の生理学的機能とメカニズム

GABA（B）受容体は、中枢神経系の主な阻害神経伝達物質であるガンマアミノ酪酸（GABA）のGタンパク質共役受容体（GPCR）です。GABA（B）受容体は、さまざまな精神障害の病因に関係しており、魅力的な薬物標的と見なされています。13年前にGABA（B）受容体サブユニットのクローニングにより、これらの受容体の分子構造、生理学、および薬理学の理解に大きな進歩が遂げられました。しかし、ネイティブの研究が、クローン化されたGABA（b）受容体サブユニットの非常に限られた多様性とは対照的なGABA（b）応答の不均一性を示したことを困惑させたままでした。最近まで、しっかりと確立された分子の多様性は、2つのGABA（B1）サブユニットアイソフォーム、GABA（B1A）とGABA（B1B）で構成されており、GABA（B2）サブユニットとともに組み立ててヘテロダイマーGABA（B（1A、2））とGABA（B（1B、2））受容体。遺伝的、超微細構造、生化学的、および電気生理学的アプローチを使用して、これら2つの受容体と分離する機能的特性を特定することができました。さらに、受容体の修飾と受容体反応を変える可能性のある要因が特定されています。最も重要なことは、最近のデータは、GABA（B2）サブユニットのC末端ドメインとテトラマーとして集合する補助GABA（B）受容体サブユニットのファミリーの存在を明らかにし、受容体反応の薬理学と速度論を劇的に変化させることです。データは、GABA（B1）、GABA（B2）、および補助サブユニットの四量体で構成されるユニットの二量体アセンブリを最小限に形成するネイティブGABA（B）受容体と最も一致しています。これは、GPCRの現在の構造概念からの大幅な逸脱を表しています。

GABA(B) receptors are the G-protein-coupled receptors (GPCRs) for gamma-aminobutyric acid (GABA), the main inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. GABA(B) receptors are implicated in the etiology of a variety of psychiatric disorders and are considered attractive drug targets. With the cloning of GABA(B) receptor subunits 13 years ago, substantial progress was made in the understanding of the molecular structure, physiology, and pharmacology of these receptors. However, it remained puzzling that native studies demonstrated a heterogeneity of GABA(B) responses that contrasted with a very limited diversity of cloned GABA(B) receptor subunits. Until recently, the only firmly established molecular diversity consisted of two GABA(B1) subunit isoforms, GABA(B1a) and GABA(B1b), which assemble with GABA(B2) subunits to generate heterodimeric GABA(B(1a,2)) and GABA(B(1b,2)) receptors. Using genetic, ultrastructural, biochemical, and electrophysiological approaches, it has been possible to identify functional properties that segregate with these two receptors. Moreover, receptor modifications and factors that can alter the receptor response have been identified. Most importantly, recent data reveal the existence of a family of auxiliary GABA(B) receptor subunits that assemble as tetramers with the C-terminal domain of GABA(B2) subunits and drastically alter pharmacology and kinetics of the receptor response. The data are most consistent with native GABA(B) receptors minimally forming dimeric assemblies of units composed of GABA(B1), GABA(B2), and a tetramer of auxiliary subunits. This represents a substantial departure from current structural concepts for GPCRs.