WNT/ベータカテニン/CREB結合タンパク質（CBP）シグナル伝達の阻害は、肺線維症を逆転させる

特発性肺線維症（IPF）/通常の間質性肺炎は、進行性肺瘢痕と破壊の荒廃した状態です。コルチコステロイドを含む抗炎症療法は、この最終的に致命的な障害での有効性が限られています。満たされていない重要なニーズは、これらの患者の進行または逆線維症を防ぐために、肺線維症の病因に関与する重要な分子経路と相互作用する新しい薬剤を特定することです。WNT/ベータカテニンシグナル伝達カスケードの異常な活性化はIPF患者の肺で発生するため、T細胞因子/ベータカテニン転写を特異的に阻害する小分子であるICG-001を使用して、肺線維症の介入のこの経路を標的としています。サイクリックAMP応答要因結合タンパク質結合タンパク質（CBP）依存性のファッション。ICG-001は、ベータカテニン/P300相互作用を妨げることなく、ベータカテニン/CBP相互作用を選択的にブロックします。ここでは、ICG-001（1日5 mg/kg）がベータカテニンシグナル伝達を著しく阻害し、マウスのブレオマイシン誘発性肺線維症を減衰させ、同時に上皮を保存することを報告します。ブレオマイシンと同時にICG-001の投与は線維症を防ぎ、後期投与は確立された線維症を逆転させ、生存率を大幅に改善することができます。IPFの効果的な治療は存在しないため、Wnt/Beta-Catenin依存性転写の選択的阻害は、肺線維症に対する潜在的なユニークな治療アプローチを示唆しています。

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF)/usual interstitial pneumonia is a ravaging condition of progressive lung scarring and destruction. Anti-inflammatory therapies including corticosteroids have limited efficacy in this ultimately fatal disorder. An important unmet need is to identify new agents that interact with key molecular pathways involved in the pathogenesis of pulmonary fibrosis to prevent progression or reverse fibrosis in these patients. Because aberrant activation of the Wnt/beta-catenin signaling cascade occurs in lungs of patients with IPF, we have targeted this pathway for intervention in pulmonary fibrosis using ICG-001, a small molecule that specifically inhibits T-cell factor/beta-catenin transcription in a cyclic AMP response-element binding protein binding protein (CBP)-dependent fashion. ICG-001 selectively blocks the beta-catenin/CBP interaction without interfering with the beta-catenin/p300 interaction. We report here that ICG-001 (5 mg/kg per day) significantly inhibits beta-catenin signaling and attenuates bleomycin-induced lung fibrosis in mice, while concurrently preserving the epithelium. Administration of ICG-001 concurrent with bleomycin prevents fibrosis, and late administration is able to reverse established fibrosis and significantly improve survival. Because no effective treatment for IPF exists, selective inhibition of Wnt/beta-catenin-dependent transcription suggests a potential unique therapeutic approach for pulmonary fibrosis.