RAFタンパク質セリン/スレオニンキナーゼ：構造と調節

A-RAF、B-RAF、およびC-RAFは、RAS-RAF-MEK-ERKシグナル伝達カスケードに関与する3つのタンパク質セリン/スレオニンキナーゼのファミリーです。このカスケードは、アポトーシス、細胞周期の進行、分化、増殖、癌状態への変換など、多種多様なプロセスの調節に参加しています。RAS変異は、すべてのヒト癌の15〜30％で発生し、B-RAF変異は黒色腫の30〜60％、甲状腺癌の30〜50％、結腸直腸癌の5〜20％で発生します。RAFキナーゼの活性化には、Srcファミリータンパク質 - チロシンキナーゼおよび他のタンパク質セリン/スレオニンキナーゼによる脱リン酸化とリン酸化とともに、Ras-GTPとの相互作用が必要です。完全なキナーゼ活性には、ユニークな左右のRAF二量体の形成が必要です。RAFキナーゼ阻害剤は、発癌性B-RAF VAL600GLU活性化変異を含む細胞のMEK1/2およびERK1/2活性化をブロックするのに効果的です。RAFキナーゼ阻害剤は、野生型B-RAFおよび野生型または活性化された変異体RAを含む細胞におけるRAFキナーゼ活性の逆説的な増加をもたらします。C-RAFは、下流のMEK時代の活性化のこの逆説的な増加において重要な役割を果たします。

A-RAF, B-RAF, and C-RAF are a family of three protein-serine/threonine kinases that participate in the RAS-RAF-MEK-ERK signal transduction cascade. This cascade participates in the regulation of a large variety of processes including apoptosis, cell cycle progression, differentiation, proliferation, and transformation to the cancerous state. RAS mutations occur in 15-30% of all human cancers, and B-RAF mutations occur in 30-60% of melanomas, 30-50% of thyroid cancers, and 5-20% of colorectal cancers. Activation of the RAF kinases requires their interaction with RAS-GTP along with dephosphorylation and also phosphorylation by SRC family protein-tyrosine kinases and other protein-serine/threonine kinases. The formation of unique side-to-side RAF dimers is required for full kinase activity. RAF kinase inhibitors are effective in blocking MEK1/2 and ERK1/2 activation in cells containing the oncogenic B-RAF Val600Glu activating mutation. RAF kinase inhibitors lead to the paradoxical increase in RAF kinase activity in cells containing wild-type B-RAF and wild-type or activated mutant RAS. C-RAF plays a key role in this paradoxical increase in downstream MEK-ERK activation.