β₂-アドレナリン受容体の刺激は、PKA-AKAP相互作用を介してCD4（+）T細胞のカルシニューリン活性を阻害します

交感神経系（SNS）は、アドレナリン受容体依存性メカニズムを介して免疫機能を調節することができます。CD4（+）Tリンパ球上のβ-アドレナリン受容体（AR）の活性化は、Th1-シトカイン産生および細胞増殖を阻害することが示されています。ここでは、T細胞機能のβ-ARを介した抑制におけるT細胞受容体（TCR）シグナル化経路の重要な要素であるカルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質ホスファターゼカルシヌーリン（CAN）の役割を調査しました。精製ラット脾臓CD4（+）T細胞は、β-ARアゴニストテルブタリン（TERB）の存在下または非存在下で抗CD3/抗CD28で刺激されました。TERBによる治療は、IL-2およびIFN-γ産生の減少、およびT細胞増殖とともに、細胞CAN活性の用量依存性阻害を誘発しました。β-ARアンタゴニストのナドロールの共同投与は、これらの効果を廃止しました。阻害剤H-89を含むcAMP依存性プロテインキナーゼA（PKA）の遮断は、TERB誘発性缶阻害を完全に防止しました。しかし、セカンドメッセンジャーキャンプの受容体に依存しない上昇は、缶の活動を抑制するのに十分ではありませんでした。阻害剤ペプチドST-HT31によるPKAとA-キナーゼアンカータンパク質（AKAP）の間の相互作用の破壊は、完全にブロックされたTERB誘発性缶阻害であり、β₂ARを介した媒介性缶阻害にはPKA-AKAP相互作用が不可欠であることを示しています。総合すると、この研究は、活性化T細胞におけるIL-2とIFN-γの発現がcanによる転写因子nFATの脱リン酸化に大きく依存しているため、β-ARとTCRシグナル伝達経路との間のリンクの証拠を提供し、SNS活性化後のT細胞機能の低下につながる可能性のある新規細胞内メカニズムを特定します。

The sympathetic nervous system (SNS) is able to modulate immune functions via adrenoceptor-dependent mechanisms. Activation of β₂-adrenergic receptors (AR) on CD4(+) T lymphocytes has been shown to inhibit Th1-cytokine production and cell proliferation. Here, we investigated the role of the calcium/calmodulin-dependent protein phosphatase calcineurin (CaN), a key element of the T cell receptor (TCR)-signaling pathway, in β₂-AR-mediated suppression of T cell function. Purified rat splenic CD4(+) T cells were stimulated with anti-CD3/anti-CD28 in presence or absence of the β₂-AR agonist terbutaline (TERB). Treatment with TERB induced a dose-dependent inhibition of cellular CaN activity, along with a reduction in IL-2 and IFN-γ production, and T cell proliferation. Co-administration of the β-AR antagonist nadolol abolished these effects. Blockade of the cAMP-dependent protein kinase A (PKA) with the inhibitor H-89 completely prevented TERB-induced CaN inhibition. However, a receptor-independent rise in the second messenger cAMP was not sufficient to suppress CaN activity. Disruption of the interaction between PKA and A-kinase anchoring protein (AKAP) by the inhibitor peptide St-Ht31 fully blocked TERB-induced CaN inhibition, demonstrating that PKA-AKAP interaction is essential for the β₂-AR-mediated CaN inhibition. Taken together, this study provides evidence for a link between the β₂-AR and TCR signaling pathways since expression of IL-2 and IFN-γ in activated T cells largely depends on dephosphorylation of the transcription factor NFAT by CaN, and identifies a novel intracellular mechanism that can lead to downregulation of T cell function after SNS activation.