EGFRVIV：以前に特徴付けられていない発癌性変異体は、キナーゼ自己阻害メカニズムを明らかにします

腫瘍細胞は、しばしば信号変換の正常な調節メカニズムを破壊します。この研究は、成人で最も攻撃的な脳腫瘍である多形性膠芽腫で以前に特定された表皮成長因子受容体（EGFR）の研究されていない変異体を研究することにより、この原理を示しています。細胞外ドメイン内のリガンド結合裂行の一部を欠いている、よく特徴付けられたeGFRVIII変異体形態とは異なり、EGFRVIVAとEGFRVIVBは、細胞内チロシンキナーゼドメインの遠位の内部セグメントを欠いています。変異体を構築し、ナイーブ細胞における異所性発現により、両方の変異体がin vitroで発癌性の潜在能力を付与し、動物の腫瘍形成的成長を付与することを示します。基礎となるメカニズムは、HSP90との関連による安定化とともに、おそらく抑制分子foldを緩和するメカニズムを介して、おそらくキナーゼドメインの構成的受容体の二量体化と基礎活性化を伴います。リンプロテオーム分析は、EGFRVIVBが特定したユニークな基質によって優先的に関与するシグナル伝達経路を描写しました。この情報は、チロシンキナーゼ遮断薬およびシャペロン阻害剤に対する顕著な感受性とともに、EGFRVIV変異を抱える脳腫瘍における薬理学的傍受の戦略を提案しています。

Tumor cells often subvert normal regulatory mechanisms of signal transduction. This study shows this principle by studying yet uncharacterized mutants of the epidermal growth factor receptor (EGFR) previously identified in glioblastoma multiforme, which is the most aggressive brain tumor in adults. Unlike the well-characterized EGFRvIII mutant form, which lacks a portion of the ligand-binding cleft within the extracellular domain, EGFRvIVa and EGFRvIVb lack internal segments distal to the intracellular tyrosine kinase domain. By constructing the mutants and by ectopic expression in naive cells, we show that both mutants confer an oncogenic potential in vitro, as well as tumorigenic growth in animals. The underlying mechanisms entail constitutive receptor dimerization and basal activation of the kinase domain, likely through a mechanism that relieves a restraining molecular fold, along with stabilization due to association with HSP90. Phosphoproteomic analyses delineated the signaling pathways preferentially engaged by EGFRvIVb-identified unique substrates. This information, along with remarkable sensitivities to tyrosine kinase blockers and to a chaperone inhibitor, proposes strategies for pharmacological interception in brain tumors harboring EGFRvIV mutations.