アルツハイマー病および関連するタオパシーのタウ

タウは、成熟したニューロンの主要な微小管関連タンパク質（MAP）です。他の2つのニューロンマップは、MAP1とMAP2です。マップの確立された機能は、チューブリンとの相互作用と、微小管へのアセンブリの促進と微小管ネットワークの安定化です。リンタンパク質であるタウの活性を促進する微小管アセンブリは、その程度のリン酸化によって調節されています。正常な成体の脳脳タウには、2〜3モルのリン酸/モルのタウタンパク質が含まれています。タウの過リン酸化は、タウのこの生物学的活動を抑制します。アルツハイマー病（AD）では、脳のタウは正常な成人脳タウよりも3〜4倍高リン酸化されており、この過剰リン酸化状態では、ペアのらせんフィラメント（[PHF）が混合された真っ直ぐなヘリカルフィラメント（[PHF）に加入されています。タウは、発達中および麻酔および低体温中に一時的に過剰リン酸化されていますが、AD脳と同じ状態ではありません。AD脳の異常に過剰にリン酸化されたタウは、通常のTAU、MAP1、およびMAP2を隔離して微小管を破壊する能力により、一時的に過剰リン酸化されたタウと区別され、（2）PHF/SFに自己組織化します。オリゴマー化のために、通常のタウとは異なり、細胞質は異常に高リン酸化されたタウを堆積し、PHF/SFに自己組織化すると、通常のマップを隔離する能力を失います。AD BrainのTauの一部は切り捨てられ、その自己組織化も促進されます。前頭側頭型認知症に見られるタウ変異は、明らかにその異常な高リン酸化を促進しているようです。したがって、ADは異常に過剰リン酸化されたタウ（1）は、正常および過渡的に過剰リン酸化されたTAUSの両方と区別でき、（2）細胞質/オリゴマー状態の場合はPHF/SFに自己組織化されている場合は阻害されません。Tauの異常な高リン酸化の阻害は、ADおよび関連するタウパチーの有望な治療標的を提供します。

Tau is the major microtubule associated protein (MAP) of a mature neuron. The other two neuronal MAPs are MAP1 and MAP2. An established function of MAPs is their interaction with tubulin and promotion of its assembly into microtubules and stabilization of the microtubule network. The microtubule assembly promoting activity of tau, a phosphoprotein, is regulated by its degree of phosphorylation. Normal adult human brain tau contains 2-3 moles phosphate/mole of tau protein. Hyperphosphorylation of tau depresses this biological activity of tau. In Alzheimer disease (AD) brain tau is ~three to four-fold more hyperphosphorylated than the normal adult brain tau and in this hyperphosphorylated state it is polymerized into paired helical filaments ([PHF) admixed with straight filaments (SF) forming neurofibrillary tangles. Tau is transiently hyperphosphorylated during development and during anesthesia and hypothermia but not to the same state as in AD brain. The abnormally hyperphosphorylated tau in AD brain is distinguished from transiently hyperphosphorylated tau by its ability (1) to sequester normal tau, MAP1 and MAP2 and disrupt microtubules, and (2) to self-assemble into PHF/SF. The cytosolic abnormally hyperphosphorylated tau, because of oligomerization, unlike normal tau, is sedimentable and on self-assembly into PHF/SF, loses its ability to sequester normal MAPs. Some of the tau in AD brain is truncated which also promotes its self-assembly. Tau mutations found in frontotemporal dementia apparently promote its abnormal hyperphosphorylation. Thus, the AD abnormally hyperphosphorylated tau (1) is distinguishable from both normal and transiently hyperphosphorylated taus, and (2) is inhibitory when in a cytosolic/oligomeric state but not when it is self-assembled into PHF/SF. Inhibition of abnormal hyperphosphorylation of tau offers a promising therapeutic target for AD and related tauopathies.