腫瘍異種移植マウスにおける68GA標識および試験のためのニトロイミダゾール誘導体の合成と特性評価

放射性標識ニトロイミダゾール（NI）誘導体は、低酸素組織のイメージングに使用されています。それぞれ、アミドとチオウレア結合の形成により、エチルエンアミンブリッジを介して、1,4,7-トリアザシクロネン-1,4,7-トライアチティック酸（NOTA）およびイソチオシアナトベンジル-NOTA（SCN-NOTA）などの二機能性キレート剤と結合したNi誘導体を合成しました。Ga-nota-niのアミド酸素は、X線結晶学による金属錯体の形成に寄与することを証明しました。（68）gaでラベルを付け、（68）ga-nota-niと（68）ga-scn-nota-niの両方が高効率（> 96％）で標識され、調製培地の室温、ヒト血清で37度Cで安定していることがわかりました。CHOおよびCT-26細胞株を使用したin vitro細胞摂取実験は、低酸素状態の両方の薬剤の取り込みが大幅に増加したことを示しました。CT-26異種移植マウスでの生体分布研究では、腫瘍と筋肉の比率の増加が示されました。（68）ga-nota-niは、親水性のために（68）ga-nota-scn-niよりも低い腸の摂取を示した。また、（68）ga-nota-niは、動物のペット研究で（68）Ga-nota-scn-niよりも高い腫瘍摂取を示しました。結論として、我々は低酸素組織イメージングのNi誘導体と標識された（68）GAを成功裏に開発しました。

Radiolabeled nitroimidazole (NI) derivatives have been used for imaging hypoxic tissues. We synthesized NI derivatives conjugated with bifunctional chelating agents such as 1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid (NOTA) and isothiocyanatobenzyl-NOTA (SCN-NOTA) via ethyleneamine bridge by formation of amide and thiourea bond, respectively. We proved that amide oxygen of Ga-NOTA-NI contributes to the formation of metal complex by X-ray crystallography. We labeled them with (68)Ga and found that both (68)Ga-NOTA-NI and (68)Ga- SCN-NOTA-NI were labeled in high efficiency (>96%) and were stable at room temperature in the prepared medium and at 37 degrees C in human serum. In vitro cell uptake experiments using CHO and CT-26 cell lines showed significantly increased uptakes of both of the agents in hypoxic condition. Biodistribution study in CT-26 xenografted mice showed increasing tumor to muscle ratios. (68)Ga-NOTA-NI showed lower intestine uptake than (68)Ga-NOTA-SCN-NI due to hydrophilicity. Also, (68)Ga-NOTA-NI showed higher tumor uptake than (68)Ga-NOTA-SCN-NI in an animal PET study. In conclusion, we successfully developed (68)Ga labeled NI derivatives for hypoxic tissue imaging.