創薬の標的としてのGタンパク質シグナル伝達タンパク質の調節因子

Gタンパク質共役受容体（GPCR）を介したシグナル伝達は、生物系の機能の中心です。多くの臨床的に使用された薬物は、GPCRを直接標的またはGPCRシグナル伝達に関与する分子を標的とします。受容体を直接標的化する代わりに、受容体の活性化の下流のシグナル伝達カスケードを調節することができます。近年、Gタンパク質シグナル伝達（RGS）タンパク質の調節因子と呼ばれるタンパク質のファミリーに大きな関心があります。それらは、活性ガルファサブユニットのGTP加水分解を加速することにより、GPCRシグナル伝達を調節し、それによりシグナル伝達の振幅と持続時間を短縮します。RGSアクティビティの変調は、GPCRシグナル伝達を制御するための有用な戦略です。RGS阻害剤はGPCRシグナル伝達を促進することが期待され、組織または経路固有の方法でそれを行うことができます。中心ギャップ（GTPase加速タンパク質）活性とは別に、多くのRGSタンパク質には、タンパク質間相互作用、シグナル伝達分子の細胞内局在、タンパク質翻訳などの他の機能もあります。これらのタンパク質が多くの生理学的および病態生理学的プロセスで重要な機能に役立つことは明らかであり、潜在的な薬物標的として浮上しています。この章では、in vivoおよびin vitroデータに基づいたRGSタンパク質の生物学的機能について現在知られていることの概要を説明します。また、創薬におけるRGSタンパク質を標的とする際の現在の状態を要約します。

Signaling via G-protein-coupled receptors (GPCRs) is central for the function of biological systems. Many clinically used drugs target GPCRs directly or target molecules involved in GPCR signaling. As an alternative to targeting receptors directly, one could modulate signaling cascades downstream of receptor activation. In recent years, there has been substantial interest in a family of proteins called regulators of G protein signaling (RGS) proteins. They modulate GPCR signaling by accelerating GTP hydrolysis on active Galpha subunits, thereby reducing the amplitude and duration of signaling. Modulating RGS activity would be a useful strategy to control GPCR signaling. An RGS inhibitor would be expected to enhance GPCR signaling and could do so in a tissue- or pathway-specific manner. Apart from the central GAP (GTPase accelerating protein) activity, many RGS proteins also have other functions like regulating protein-protein interactions, subcellular localization of signaling molecules, and protein translation. It is clear that these proteins serve important functions in a number of physiological and pathophysiological processes, and they are emerging as potential drug targets. This chapter gives an overview of what is currently known about biological functions of RGS proteins based on in vivo and in vitro data. We also summarize the current status in targeting RGS proteins in drug discovery.