リンパ内皮におけるCCL21の炎症誘発分泌は、インテグリンを介した樹状細胞移動の重要な調節因子です

組織の炎症は、抗原充電樹状細胞（DC）の急速な動員を誘発し、免疫応答を引き出すために求心性リンパ管を介して排出リンパ節に移動します。DC人身売買のこの増加は、ICAM-1およびVCAM-1にインテグリン依存性接着を必要とすることが示されています。これは、炎症を起こしたリンパ内皮で発現しています。さらに、構成的および炎症誘発DCの両方の移動には、その受容体CCR7を介してDCのインテグリンの活性化を引き起こす可能性が最も高いケモカインCCL21が含まれます。しかし、最近、矛盾する証拠は、DC侵入がインテグリンとは独立して発生することを示唆しており、リンパ管におけるCCL21の役割は純粋に走化性であることを意味します。したがって、CCL21は炎症中に誘導性があると報告されていますが、この誘導の詳細と最初のDC輸送中のCCL21の役割は不明です。ここでは、CCL21の産生と、一次ヒト皮リンパ内皮細胞（HDLECS）を使用したDC輸送におけるその作用のメカニズムと、皮膚接触過敏症のマウスモデルの両方を特徴付けました。CCL21は、炎症性サイトカイン腫瘍壊死因子（TNF）αに曝露した後、de novo RNAおよびタンパク質合成に曝露した後、細胞内で構成的に発現しますが、急速に分泌されることを示しました。さらに、in vitro透過移動アッセイを使用して、内因性HDLEC由来のCCL21が、安静時のHDLECおよびTNFα刺激HDLECのβ2インテグリン媒介メカニズムにおける主に走化性メカニズムによってDCトランスリンパ移動を刺激することを示しました。これらの結果は、炎症におけるインテグリン活性化の選択的使用を伴うリンパ遷移におけるCCL21の直接的な役割を意味します。

Tissue inflammation induces rapid mobilization of antigen-charged dendritic cells (DCs), which migrate to draining lymph nodes via afferent lymphatics to elicit the immune response. This increase in DC trafficking has been shown to require integrin-dependent adhesion to ICAM-1 and VCAM-1, expressed on inflamed lymphatic endothelium. In addition, both constitutive- and inflammation-induced DC migration involves the chemokine CCL21, which most likely triggers integrin activation on DC via its receptor CCR7. Recently, however, conflicting evidence has suggested that DC entry occurs independently of integrins, implying that the role of CCL21 in lymphatics is purely chemotactic. Hence, while CCL21 is reported to be inducible during inflammation, the details of this induction and the role of CCL21 during initial DC trafficking are unclear. Here, we have characterized both the production of CCL21 and the mechanism of its action in DC transmigration using primary human dermal lymphatic endothelial cells (HDLECs) and a mouse model of skin contact hypersensitivity. We showed that CCL21 is constitutively expressed intracellularly but rapidly secreted after exposure to the inflammatory cytokine tumour necrosis factor (TNF) α following de novo RNA and protein synthesis. Furthermore, using in vitro transmigration assays, we showed that endogenous HDLEC-derived CCL21 stimulates DC translymphatic migration by a predominantly chemotactic mechanism in resting HDLEC and by a β2 integrin-mediated mechanism in TNFα-stimulated HDLEC. These results imply a direct role for CCL21 in lymphatic transmigration that involves the selective use of integrin activation in inflammation.