膵臓腺癌のアップレギュレートされた因子は、TLR/CXCR4の活性化を調節することにより転移を促進します

膵臓腺癌アップレギュレート因子（PAUF）は、特定の種類の癌で過剰に生成されます。しかし、PAUFの腫瘍形成機能についてはほとんど知られていない。この研究では、PAUFのX線結晶構造を報告し、Paufが植物レクチンに通常見られる哺乳類レクチンであることを明らかにします。また、細胞外ドメイン受容体プールをスクリーニングすることにより、PAUFをToll様受容体2（TLR2）およびTLR4の内因性リガンドとして特定します。さらに、PAUF-TLR2相互作用の特異性を確認しました。PAUFは、細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）リン酸化を誘導し、IKK-β媒介TPL2/MEK/ERKシグナル伝達経路をTLR2を介して活性化します。PAUFによるTLR2を介したERK活性化の結果と一致して、PAUFはTHP-1細胞における原性サイトカインRANTESおよびMIFの発現の増加を誘導します。ただし、PAUFはTHP-1細胞のIκ-B-αシグナル伝達経路を完全に活性化せず、核因子κB（NF-κB）複合体のp65サブユニットを核に移行できず、NF-κBの活性化は発生しません。。驚くべきことに、PAUFはCXCケモカイン受容体（CXCR4）-TLR2複合体にも関連しており、CXCR4依存性のTLR2媒介NF-κB活性化を阻害することがわかりました。一緒に、これらの発見は、新しい癌関連リガンドであるPAUFがTLRを介したERKシグナル伝達を活性化してプロトゥモリ体系サイトカインを生成する可能性があることを示唆していますが、TLRを介したNF-κBシグナル伝達を阻害し、それにより腫瘍の成長を促進し、自然免疫サーベイランスからの脱出を促進します。

Pancreatic adenocarcinoma upregulated factor (PAUF) is overproduced in certain types of cancer. However, little is known of the tumorigenic function of PAUF. In this study, we report the X-ray crystal structure of PAUF and reveal that PAUF is a mammalian lectin normally found in plant lectins. We also identify PAUF as an endogenous ligand of Toll-like receptor 2 (TLR2) and TLR4 by screening extracellular domain receptor pools. We further confirmed the specificity of the PAUF-TLR2 interaction. PAUF induces extracellular signal-regulated kinase (ERK) phosphorylation and activates the IKK-β-mediated TPL2/MEK/ERK signaling pathway through TLR2. In agreement with the result of TLR2-mediated ERK activation by PAUF, PAUF induces increased expression of the protumorigenic cytokines RANTES and MIF in THP-1 cells. However, PAUF does not fully activate Iκ-B-α signaling pathways in THP-1 cells, and fails to translocate the p65 subunit of the nuclear factor-κB (NF-κB) complex into the nucleus, resulting in no NF-κB activation. Surprisingly, we found that PAUF also associated with the CXC chemokine receptor (CXCR4)-TLR2 complex and inhibited CXCR4-dependent, TLR2-mediated NF-κB activation. Together, these findings suggest that the new cancer-associated ligand, PAUF, may activate TLR-mediated ERK signaling to produce the protumorigenic cytokines, but inhibits TLR-mediated NF-κB signaling, thereby facilitating tumor growth and escape from innate immune surveillance.