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胚形成中、心臓弁は未分化間葉系心内膜クッション（EC）から発生し、成体病バルブの活性化された間質細胞は胚性弁前駆細胞の特性を共有します。クラスIIの基本的なヘリックスループヘリックス（BHLH）転写因子であるTwist1は、ECの初期の発達中に発現し、バルブの改造中にダウンレギュレートされます。リモデリングバルブにおけるtwist1ダウンレギュレーションの要件と、延長されたtwist1活性の結果は、発達および成熟バルブにおけるtwist1の持続的な発現を持つトランスジェニックマウスで調べられました。リモデリングバルブにおける持続的なツイスト1発現は、バルブ細胞の増殖の増加、TBX20の発現の増加、および初期バルブ前駆細胞の特徴である細胞外マトリックス（ECM）遺伝子発現の増加につながります。ECで支配的なECM遺伝子の中で、Col2A1はTwist1の直接転写標的として特定されました。ツイスト1の発現の増加は、生まれたフィブリラーコラーゲンとペリオスチンの発現の調節不全にもつながり、出生前の高細胞バルブリーフレットの拡大につながります。ヒト疾患の大動脈弁では、石灰化の結節に隣接してツイスト1発現と細胞増殖の増加が観察されます。全体として、これらのデータは、Twist1をバルブの発達の重要な調節因子として含め、Twist1が疾患中のECM産生と細胞増殖に影響を与えることを示唆しています。
胚形成中、心臓弁は未分化間葉系心内膜クッション（EC）から発生し、成体病バルブの活性化された間質細胞は胚性弁前駆細胞の特性を共有します。クラスIIの基本的なヘリックスループヘリックス（BHLH）転写因子であるTwist1は、ECの初期の発達中に発現し、バルブの改造中にダウンレギュレートされます。リモデリングバルブにおけるtwist1ダウンレギュレーションの要件と、延長されたtwist1活性の結果は、発達および成熟バルブにおけるtwist1の持続的な発現を持つトランスジェニックマウスで調べられました。リモデリングバルブにおける持続的なツイスト1発現は、バルブ細胞の増殖の増加、TBX20の発現の増加、および初期バルブ前駆細胞の特徴である細胞外マトリックス（ECM）遺伝子発現の増加につながります。ECで支配的なECM遺伝子の中で、Col2A1はTwist1の直接転写標的として特定されました。ツイスト1の発現の増加は、生まれたフィブリラーコラーゲンとペリオスチンの発現の調節不全にもつながり、出生前の高細胞バルブリーフレットの拡大につながります。ヒト疾患の大動脈弁では、石灰化の結節に隣接してツイスト1発現と細胞増殖の増加が観察されます。全体として、これらのデータは、Twist1をバルブの発達の重要な調節因子として含め、Twist1が疾患中のECM産生と細胞増殖に影響を与えることを示唆しています。
During embryogenesis the heart valves develop from undifferentiated mesenchymal endocardial cushions (EC), and activated interstitial cells of adult diseased valves share characteristics of embryonic valve progenitors. Twist1, a class II basic-helix-loop-helix (bHLH) transcription factor, is expressed during early EC development and is down-regulated later during valve remodeling. The requirements for Twist1 down-regulation in the remodeling valves and the consequences of prolonged Twist1 activity were examined in transgenic mice with persistent expression of Twist1 in developing and mature valves. Persistent Twist1 expression in the remodeling valves leads to increased valve cell proliferation, increased expression of Tbx20, and increased extracellular matrix (ECM) gene expression, characteristic of early valve progenitors. Among the ECM genes predominant in the EC, Col2a1 was identified as a direct transcriptional target of Twist1. Increased Twist1 expression also leads to dysregulation of fibrillar collagen and periostin expression, as well as enlarged hypercellular valve leaflets prior to birth. In human diseased aortic valves, increased Twist1 expression and cell proliferation are observed adjacent to nodules of calcification. Overall, these data implicate Twist1 as a critical regulator of valve development and suggest that Twist1 influences ECM production and cell proliferation during disease.
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