肝薬代謝の減少CYP3A4活性は、ステロイド代謝障害のある患者で同定されたP450酸化還元酵素変異によって引き起こされます

シトクロムP450 3A4（CYP3A4）、ヒト肝臓に存在する主要なP450は、臨床使用において約半分の薬物を代謝し、NADPHからNADPH-P450レダクターゼ（POR、CPR）から供給される電子を必要とします。ヒトPORの変異は、P450を代謝するステロイドの活性の低下により、まれな形態の先天性副腎過形成を引き起こします。この研究では、CYP3A4活性に対するPORの変異の効果を調べました。私たちは、精製CYP3A4を使用して、野生型および変異体ヒトPORおよびin vitroの再構成の精製製剤を使用して、動態研究を実施しました。我々は、障害のあるステロイド酸化/アントレー・ビクスラー症候群（ABS）の患者で特定されたPORの変異がCYP3A4活性を低下させ、突然変異体POR対立遺伝子を運ぶ個人の薬物代謝に影響を与える可能性があることを報告しています。POR変異体Y181D、A457H、Y459H、V492EおよびR616XはCYP3A4活性の99％以上の損失を示しましたが、POR変異A287P、C569YおよびV608Fは60-85％の活性を失いました。CYP3A4活性の喪失は、POR変異患者の薬物毒性および薬物反応の有害リスクの増加をもたらす可能性があります。

Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), the major P450 present in human liver metabolizes approximately half the drugs in clinical use and requires electrons supplied from NADPH through NADPH-P450 reductase (POR, CPR). Mutations in human POR cause a rare form of congenital adrenal hyperplasia from diminished activities of steroid metabolizing P450s. In this study we examined the effect of mutations in POR on CYP3A4 activity. We used purified preparations of wild type and mutant human POR and in vitro reconstitution with purified CYP3A4 to perform kinetic studies. We are reporting that mutations in POR identified in patients with disordered steroidogenesis/Antley-Bixler syndrome (ABS) may reduce CYP3A4 activity, potentially affecting drug metabolism in individuals carrying mutant POR alleles. POR mutants Y181D, A457H, Y459H, V492E and R616X had more than 99% loss of CYP3A4 activity, while POR mutations A287P, C569Y and V608F lost 60-85% activity. Loss of CYP3A4 activity may result in increased risk of drug toxicities and adverse drug reactions in patients with POR mutations.