半合成ペニシリンとセファロスポリンの生産における酵素の使用：欠点と視点

半合成β-ラクタミック抗生物質は、最も使用される抗菌剤であり、数百トン/年のスケールで生産されています。この状況は、新しいβ-ラクタム抗生物質が開発中に、今後数年間に増加すると想定される場合があります。それらは通常、天然抗生物質（ペニシリンGまたはセファロスポリンC）の加水分解と、異なるカルボキシルアシルドナー鎖を使用した天然または修飾抗生物質核のさらなる環境によって産生されます。従来の化学経路で使用されている汚染物質試薬と高いエネルギー消費により、過去数十年間のこれらの非常に興味深い医薬品の生産における両方のステップについて、生体触媒アプローチが研究されてきました。これらの方法論のいくつかにおける最近の成功は、抗生物質産業にいくつかの大きな進歩をもたらすかもしれません。実際、ペニシリンGアシラーゼによって触媒される6-APAを産生するためにペニシリンGの加水分解は、酵素的生物触媒の最も成功した歴史的例の1つであり、セファロスポリンCを加水する酵素ルートを見つけるために多くの努力が捧げられてきました。2つの酵素システム（D-アミノ酸オキシダーゼとグルタリルアシラーゼ）を使用して、非常に複雑なシステムで達成されましたが、ごく最近では、効率的なセファロスポリンアシラーゼが遺伝子ツールによって設計されています。他の抗生物質核を生産する代謝工学を含む他の戦略も報告されています。アミドステップに関しては、1960年以降のこれらの反応に対するペニシリンアシラーゼの改善に多くの努力が払われてきました。新しい反応戦略、連続製品抽出、またはより良い特性を持つ新しいペニシリンアシラーゼは、競合的な生物触媒プロセスを持つための鍵であることが証明されています。このレビューでは、半合成抗生物質の産業合成のための酵素の適用におけるこれらの非常に興味深い進歩の重要な議論が提示されます。

Semi-synthetic β-lactamic antibiotics are the most used anti-bacteria agents, produced in hundreds tons/year scale. It may be assumed that this situation will even increase during the next years, with new β-lactamic antibiotics under development. They are usually produced by the hydrolysis of natural antibiotics (penicillin G or cephalosporin C) and the further amidation of natural or modified antibiotic nuclei with different carboxylic acyl donor chains. Due to the contaminant reagents used in conventional chemical route, as well as the high energetic consumption, biocatalytic approaches have been studied for both steps in the production of these very interesting medicaments during the last decades. Recent successes in some of these methodologies may produce some significant advances in the antibiotics industry. In fact, the hydrolysis of penicillin G to produce 6-APA catalyzed by penicillin G acylase is one of the most successful historical examples of the enzymatic biocatalysis, and much effort has been devoted to find enzymatic routes to hydrolyze cephalosporin C. Initially this could be accomplished in a quite complex system, using a two enzyme system (D-amino acid oxidase plus glutaryl acylase), but very recently an efficient cephalosporin acylase has been designed by genetic tools. Other strategies, including metabolic engineering to produce other antibiotic nuclei, have been also reported. Regarding the amidation step, much effort has been devoted to the improvement of penicillin acylases for these reactions since 1960. New reaction strategies, continuous product extraction or new penicillin acylases with better properties have proven to be the key to have competitive biocatalytic processes. In this review, a critical discussion of these very interesting advances in the application of enzymes for the industrial synthesis of semi-synthetic antibiotics will be presented.