UDP-グルコースデヒドロゲナーゼ：潜在的な薬物標的の構造と機能

グリコサミノグリカン前駆体UDP-α-D-グルクロン酸の生合成は、UGDH（UDP-α-D-グルコース6-デヒドロゲナーゼ）によって触媒されるUDP-α-D-グルコースの2倍の酸化によって起こります。UGDHの構造機能関係と酵素反応メカニズムの提案は本論文でレビューされており、構造ベースのシーケンス比較はUGDHファミリーメンバーのサブ分類に使用されます。酵素（UGDH-II）の真核生物群は、複雑な同性愛系集合体の形成に拡張されたC末端ドメインを利用しています。二量体型が優先する酵素の原核群（UGDH-I）の比較的単純なオリゴマー化挙動は、C末端領域内の関連するサブユニット間接触とトリミングの欠如にまでさかのぼります。UGDHの活性部位には、共有触媒に重要な役割を果たす非常に保存されたシステイン残基が含まれています。グリコサミノグリカン形成の上昇は、腫瘍の進行を含むさまざまなヒト疾患に関係しています。したがって、UGDH拮抗薬を使用したUDP-α-D-グルクロン酸の合成の阻害は、治療のための有用な戦略かもしれません。

Biosynthesis of the glycosaminoglycan precursor UDP-α-D-glucuronic acid occurs through a 2-fold oxidation of UDP-α-D-glucose that is catalysed by UGDH (UDP-α-D-glucose 6-dehydrogenase). Structure-function relationships for UGDH and proposals for the enzymatic reaction mechanism are reviewed in the present paper, and structure-based sequence comparison is used for subclassification of UGDH family members. The eukaryotic group of enzymes (UGDH-II) utilize an extended C-terminal domain for the formation of complex homohexameric assemblies. The comparably simpler oligomerization behaviour of the prokaryotic group of enzymes (UGDH-I), in which dimeric forms prevail, is traced back to the lack of relevant intersubunit contacts and trimmings within the C-terminal region. The active site of UGDH contains a highly conserved cysteine residue, which plays a key role in covalent catalysis. Elevated glycosaminoglycan formation is implicated in a variety of human diseases, including the progression of tumours. The inhibition of synthesis of UDP-α-D-glucuronic acid using UGDH antagonists might therefore be a useful strategy for therapy.