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CXCL10などのケモカインは、肝臓の実質への白血球の動員による慢性または急性の肝臓損傷の肝炎炎症を促進します。白血球のサブセットで発現するCXCL10受容体CXCR3は、TH1依存性の炎症反応に重要な役割を果たします。ここでは、化学的に誘導された肝線維症におけるCXCL10の役割を調査しました。野生型C57BL/6およびCXCL10欠損マウスの慢性肝臓損傷を引き起こすために、四塩化炭素（CCL（4））を使用しました。線維症の重症度はシリウスレッド染色によって評価され、肝内白血球サブセットは免疫組織化学によって調査されました。さらに、肝星細胞（HSC）分布と活性化を分析し、HSCの運動性と増殖に対するCXCL10の効果を調査しました。治療介入戦略の可能性を実証するために、中和抗CXCL10抗体の抗線維性の可能性を調べました。CCL（4）投与により、CXCL10欠損マウスは、野生型マウスと比較した場合、肝臓線維症の大幅な減少を示しました。CXCL10欠損マウスは、肝臓内のBリンパ球およびTリンパ球および樹状細胞の浸潤が少なく、HSCの数と活性が低下しました。対照的に、CXCL10欠損マウスでは自然キラー（NK）細胞がより豊富であり、NK細胞の数が多い領域でグランザイムBの発現が増加しました。さらに詳細な分析により、HSCはCXCR3を発現し、CXCL10に応答し、IFNγで刺激された場合にCXCL10を分泌することが明らかになりました。中和抗体を伴うCXCL10の遮断は、有意な抗線維性効果を示しました。我々のデータは、CXCL10が肝細胞、HSC、免疫細胞の間のクロストークに関与する促進因子であることを示唆しています。NK細胞は、HSC活性と線維症の制御に重要な役割を果たしているようです。CXCL10遮断は、肝線維症に対する治療的介入の可能性を構成する可能性があります。
CXCL10などのケモカインは、肝臓の実質への白血球の動員による慢性または急性の肝臓損傷の肝炎炎症を促進します。白血球のサブセットで発現するCXCL10受容体CXCR3は、TH1依存性の炎症反応に重要な役割を果たします。ここでは、化学的に誘導された肝線維症におけるCXCL10の役割を調査しました。野生型C57BL/6およびCXCL10欠損マウスの慢性肝臓損傷を引き起こすために、四塩化炭素（CCL（4））を使用しました。線維症の重症度はシリウスレッド染色によって評価され、肝内白血球サブセットは免疫組織化学によって調査されました。さらに、肝星細胞（HSC）分布と活性化を分析し、HSCの運動性と増殖に対するCXCL10の効果を調査しました。治療介入戦略の可能性を実証するために、中和抗CXCL10抗体の抗線維性の可能性を調べました。CCL（4）投与により、CXCL10欠損マウスは、野生型マウスと比較した場合、肝臓線維症の大幅な減少を示しました。CXCL10欠損マウスは、肝臓内のBリンパ球およびTリンパ球および樹状細胞の浸潤が少なく、HSCの数と活性が低下しました。対照的に、CXCL10欠損マウスでは自然キラー（NK）細胞がより豊富であり、NK細胞の数が多い領域でグランザイムBの発現が増加しました。さらに詳細な分析により、HSCはCXCR3を発現し、CXCL10に応答し、IFNγで刺激された場合にCXCL10を分泌することが明らかになりました。中和抗体を伴うCXCL10の遮断は、有意な抗線維性効果を示しました。我々のデータは、CXCL10が肝細胞、HSC、免疫細胞の間のクロストークに関与する促進因子であることを示唆しています。NK細胞は、HSC活性と線維症の制御に重要な役割を果たしているようです。CXCL10遮断は、肝線維症に対する治療的介入の可能性を構成する可能性があります。
Chemokines, such as CXCL10, promote hepatic inflammation in chronic or acute liver injury through recruitment of leukocytes to the liver parenchyma. The CXCL10 receptor CXCR3, which is expressed on a subset of leukocytes, plays an important part in Th1-dependent inflammatory responses. Here, we investigated the role of CXCL10 in chemically induced liver fibrosis. We used carbon tetrachloride (CCl(4)) to trigger chronic liver damage in wildtype C57BL/6 and CXCL10-deficient mice. Fibrosis severity was assessed by Sirius Red staining and intrahepatic leukocyte subsets were investigated by immunohistochemistry. We have further analyzed hepatic stellate cell (HSC) distribution and activation and investigated the effect of CXCL10 on HSC motility and proliferation. In order to demonstrate a possible therapeutic intervention strategy, we have examined the anti-fibrotic potential of a neutralizing anti-CXCL10 antibody. Upon CCl(4) administration, CXCL10-deficient mice showed massively reduced liver fibrosis, when compared to wildtype mice. CXCL10-deficient mice had less B- and T lymphocyte and dendritic cell infiltrations within the liver and the number and activity of HSCs was reduced. In contrast, natural killer (NK) cells were more abundant in CXCL10-deficient mice and granzyme B expression was increased in areas with high numbers of NK cells. Further detailed analysis revealed that HSCs express CXCR3, respond to CXCL10 and secrete CXCL10 when stimulated with IFNγ. Blockade of CXCL10 with a neutralizing antibody exhibited a significant anti-fibrotic effect. Our data suggest that CXCL10 is a pro-fibrotic factor, which participates in a crosstalk between hepatocytes, HSCs and immune cells. NK cells seem to play an important role in controlling HSC activity and fibrosis. CXCL10 blockade may constitute a possible therapeutic intervention for hepatic fibrosis.
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