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メイタンシンとその類似体（メイタンズノイド）は、有糸分裂での細胞の増殖を阻害する強力な微小管標的化合物です。腫瘍特異的抗体に付着したメイタンズノイド（DM1およびDM4）で構成される抗体マイタンズノイドコンジュゲートは、有望な臨床結果を示しています。抗体-DM1コンジュゲートが細胞増殖を阻害するメカニズムを決定するために、切断可能な抗EPCAM-SPP-DM1およびMCF7ヒト乳房腫瘍細胞に対する不均一な抗EPCAM-SMCC-DM1コンジュゲートの効果を調べました。また、比較のために、遊離メイタンシノイド、メイタンシン、およびS-メチルDM1（細胞培養培地で安定したDM1のバージョン）の効果を調べました。結合物質と遊離メイタンシノイドの両方が、有糸分裂プロメタフェーズ/中期の細胞を停止することにより、それぞれナノモル濃度およびnanomolal下濃度でそれぞれMCF7細胞増殖を強力に阻害しました。逮捕は、異常な紡錘体組織を誘導し、微小管の動的不安定性を抑制した条件下での両方のコンジュゲートの内在化と細胞内処理と協力して発生しました。微小管の解重合は、有意に高い薬物濃度でのみ発生しました。結果は、微小管の動的不安定性の抑制を含む一般的なメカニズムを介して、遊離メイタンシノイド、抗体 - マイタンズ類のコンジュゲート、およびその代謝物が強力な抗抗抗抗抗効果を発揮することを示しています。
メイタンシンとその類似体（メイタンズノイド）は、有糸分裂での細胞の増殖を阻害する強力な微小管標的化合物です。腫瘍特異的抗体に付着したメイタンズノイド（DM1およびDM4）で構成される抗体マイタンズノイドコンジュゲートは、有望な臨床結果を示しています。抗体-DM1コンジュゲートが細胞増殖を阻害するメカニズムを決定するために、切断可能な抗EPCAM-SPP-DM1およびMCF7ヒト乳房腫瘍細胞に対する不均一な抗EPCAM-SMCC-DM1コンジュゲートの効果を調べました。また、比較のために、遊離メイタンシノイド、メイタンシン、およびS-メチルDM1（細胞培養培地で安定したDM1のバージョン）の効果を調べました。結合物質と遊離メイタンシノイドの両方が、有糸分裂プロメタフェーズ/中期の細胞を停止することにより、それぞれナノモル濃度およびnanomolal下濃度でそれぞれMCF7細胞増殖を強力に阻害しました。逮捕は、異常な紡錘体組織を誘導し、微小管の動的不安定性を抑制した条件下での両方のコンジュゲートの内在化と細胞内処理と協力して発生しました。微小管の解重合は、有意に高い薬物濃度でのみ発生しました。結果は、微小管の動的不安定性の抑制を含む一般的なメカニズムを介して、遊離メイタンシノイド、抗体 - マイタンズ類のコンジュゲート、およびその代謝物が強力な抗抗抗抗抗効果を発揮することを示しています。
Maytansine and its analogues (maytansinoids) are potent microtubule-targeted compounds that inhibit proliferation of cells at mitosis. Antibody-maytansinoid conjugates consisting of maytansinoids (DM1 and DM4) attached to tumor-specific antibodies have shown promising clinical results. To determine the mechanism by which the antibody-DM1 conjugates inhibit cell proliferation, we examined the effects of the cleavable anti-EpCAM-SPP-DM1 and uncleavable anti-EpCAM-SMCC-DM1 conjugates on MCF7 human breast tumor cells. We also examined the effects of the free maytansinoids, maytansine and S-methyl DM1 (a version of DM1 that is stable in cell culture medium), for comparison. Both the conjugates and free maytansinoids potently inhibited MCF7 cell proliferation at nanomolar and subnanomolar concentrations, respectively, by arresting the cells in mitotic prometaphase/metaphase. Arrest occurred in concert with the internalization and intracellular processing of both conjugates under conditions that induced abnormal spindle organization and suppressed microtubule dynamic instability. Microtubule depolymerization occurred only at significantly higher drug concentrations. The results indicate that free maytansinoids, antibody-maytansinoid conjugates, and their metabolites exert their potent antimitotic effects through a common mechanism involving suppression of microtubule dynamic instability.
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