タンパク質ホスファターゼ1とその相互作用するタンパク質の健康と病気の生理学的関連性

タンパク質リン酸化は、キナーゼによって触媒され、タンパク質ホスファターゼ（PPS）によって逆転した真核細胞におけるシグナル伝達カスケードの主要な調節メカニズムです。ゲノム全体のシーケンスにより、すべての真核生物遺伝子の約3％がキナーゼまたはPPをコードすることが明らかになりました。驚くべきことに、キナーゼの2〜5倍少ないPPSがあるようです。過去20年にわたって、SER/THR特異的PPS（STPP）の多様性は、新しい触媒サブユニットの進化だけでなく、単一の触媒サブユニットが複数の相互作用タンパク質と相互作用する能力によっても達成されたことが明らかになりました。。STPPであるPP1は、重要な細胞メカニズムの制御に関与しています。PP1のいくつかのアイソフォームは、哺乳類で知られています：PP1α、PP1β、PP1γ。さまざまなアイソフォームは、nおよびc末端を除き、非常に類似しています。現在の見解は、PPSがin vivoで絶妙な特異性を持っているため、主要な制御メカニズムは、それらが結合するPP1相互作用タンパク質（PIP）の性質に存在する必要があるということです。PPSの触媒活性を調節する原因となる、ますます多くのPIPが特定されています。実際、このようなPIPの多様性は、比較的少ない触媒サブユニットタイプの必要性を説明し、薬理学的介入の魅力的な標的にします。このレビューでは、酵母2つのハイブリッド方法論と代替手法、たとえばバイオインフォマティックおよびプロテオームのアプローチを使用して特定されたPIPを要約します。さらに、文献で十分に文書化されている129 PP1-PIP関連の生理学的相互作用をコンパイルします。最後に、治療目標としてのPIPの使用に対処します。

Protein phosphorylation is a major regulatory mechanism of signal transduction cascades in eukaryotic cells, catalysed by kinases and reversed by protein phosphatases (PPs). Sequencing of entire genomes has revealed that ~3% of all eukaryotic genes encode kinases or PPs. Surprisingly, there appear to be 2-5 times fewer PPs than kinases. Over the past two decades it has become apparent that the diversity of Ser/Thr-specific PPs (STPP) was achieved not only by the evolution of new catalytic subunits, but also by the ability of a single catalytic subunit to interact with multiple interacting proteins. PP1, a STPP, is involved in the control of important cellular mechanisms. Several isoforms of PP1 are known in mammals: PP1α, PP1β and PP1γ. The various isoforms are highly similar, except for the N- and C-termini. The current view is that since PPs possess exquisite specificities in vivo, the key control mechanism must reside in the nature of the PP1 Interacting Protein (PIP) to which they bind. An increasing number of PIPs have been identified that are responsible for regulating the catalytic activity of PPs. Indeed, the diversity of such PIPs explains the need for relatively few catalytic subunit types, and makes them attractive targets for pharmacological intervention. This review will summarize the PIPs identified using the Yeast Two Hybrid methodology and alternative techniques, for instance bioinformatic and proteomic approaches. Further, it compiles 129 PP1-PIP relevant physiological interactions that are well documented in the literature. Finally, the use of PIPs as therapeutic targets will be addressed.