ジカルボン酸キャリアは、ミトコンドリアのマロ酸輸送と、ラット膵臓ベータ細​​胞からのグルコース刺激インスリン分泌の調節において役割を果たしています。

目的/仮説：ピルビン酸サイクリングとインスリン分泌の間の強い相関関係について以前に説明しました。また、ミトコンドリアのクエン酸塩/イソクエトラ酸キャリア（CIC）およびサイトゾルNADP依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼを含むピルビン酸イソクエン酸サイクリング経路の特に重要な役割を実証しました。CICは、クエン酸塩およびイソキトレート輸出中のカウンターサブストレートとしてのサイトゾルマロン酸塩を必要とします。したがって、ミトコンドリアジカルボン酸キャリア（DIC）がサイトゾルマロ酸塩の重要な供給源を提供することを考慮すると、グルコース刺激インスリン分泌（GSIS）の制御におけるDICの潜在的な役割を調査しました。 方法：クローンインスリン分泌832/13細胞および分離ラット膵島におけるインスリン放出におけるDICの役割を評価するために、薬理学的および小さな干渉RNA（siRNA）ツールを使用しました。 結果：マロ酸輸送の阻害剤であるブチルマロン酸は、832/13細胞で用量依存的にGSIを阻害し、832/13細胞で用量依存的にGSIを阻害しました。DIC発現の抑制により、GSIが5％から69％抑制され、インスリン分泌の阻害の程度はDIC（SLC25A10とも呼ばれる）遺伝子ノックダウンに比例します。DICに対する最も効果的なsiRNAデュプレックスは、グルコースの利用、グルコース酸化、またはATP/ADP比に影響を与えませんでしたが、NADPH/NADP（+）比のグルコース誘導増分を抑制しました。隔離されたラット膵島の一次培養での結果の確認により、ブチルマロネートとDIC阻害GSIに対するsiRNAを発現するアデノウイルスが示されました。 結論/解釈：DICによるMalate輸送は、おそらくCICによるクエン酸塩および/または等線量輸出の反首脳としてサイトゾル酸塩を提供することにより、GSIで重要な役割を果たす可能性があります。これらの研究はまた、DICによるMalate輸送は、（1）ピルビン酸サイクリングによって媒介されるNADPH産生の重要な要素であり、（2）GSIを調節することを示唆しています。

AIMS/HYPOTHESIS: We have previously described a strong correlation between pyruvate cycling and insulin secretion. We have also demonstrated a particularly important role for a pyruvate-isocitrate cycling pathway involving the mitochondrial citrate/isocitrate carrier (CIC) and cytosolic NADP-dependent isocitrate dehydrogenase. CIC requires cytosolic malate as a counter-substrate during citrate and isocitrate export. Thus, considering that the mitochondrial dicarboxylate carrier (DIC) provides an important source of cytosolic malate, we investigated the potential role of DIC in control of glucose-stimulated insulin secretion (GSIS). METHODS: We used pharmacological and small interfering RNA (siRNA) tools to assess the role of DIC in insulin release in clonal insulin-secreting 832/13 cells and isolated rat islets. RESULTS: Butylmalonate, an inhibitor of malate transport, reduced cytosolic malate and citrate levels, and inhibited GSIS in a dose-dependent manner in 832/13 cells. Suppression of DIC expression resulted in inhibition of GSIS by 5% to 69%, the extent of inhibition of insulin secretion being proportional to the level of Dic (also known as Slc25a10) gene knockdown. The most effective siRNA duplex against Dic did not affect glucose utilisation, glucose oxidation or ATP/ADP ratio, but did suppress glucose-induced increments of the NADPH/NADP(+) ratio. Confirmation of our results in primary cultures of isolated rat islets showed that butylmalonate and an adenovirus expressing an siRNA against Dic-inhibited GSIS. CONCLUSIONS/INTERPRETATION: Malate transport by DIC may play an important role in GSIS, possibly by providing cytosolic malate as a counter-substrate for citrate and/or isocitrate export by CIC. These studies also suggest that malate transport by DIC is (1) a critical component of NADPH production mediated by pyruvate-cycling and (2) regulates GSIS.