野生型および変異体SOD1は、ALSの異常な立体構造と一般的な病原性経路を共有しています

多くの変異は、運動ニューロンの生存率を損ない、家族性筋萎縮性側索硬化症を引き起こす銅/スーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1）に1つ以上の毒性機能を付与します（SOD1）。誤って折り畳まれたSOD1（C4F6）を検出する立体構造特異的抗体を使用して、酸化された野生型SOD1および変異体SOD1が、通常の野生型SOD1に存在しない立体配座エピトープを共有することがわかりました。ヒト散発性ALS（SALS）症例のサブセットでは、腰椎脊髄の運動ニューロンは著しくC4F6免疫反応性であり、異常な野生型SOD1種が存在することを示しています。組換え、酸化野生型SOD1およびSALS組織から免疫型化された野生型SOD1は、偽関連変異体SOD1と同様の方法でキネシンベースの高速軸索輸送を阻害しました。我々の発見は、野生型SOD1がSALで病原性であり、falsおよびsalに共通するSOD1依存性の病原性メカニズムを特定できることを示唆しています。

Many mutations confer one or more toxic function(s) on copper/zinc superoxide dismutase 1 (SOD1) that impair motor neuron viability and cause familial amyotrophic lateral sclerosis (FALS). Using a conformation-specific antibody that detects misfolded SOD1 (C4F6), we found that oxidized wild-type SOD1 and mutant SOD1 share a conformational epitope that is not present in normal wild-type SOD1. In a subset of human sporadic ALS (SALS) cases, motor neurons in the lumbosacral spinal cord were markedly C4F6 immunoreactive, indicating that an aberrant wild-type SOD1 species was present. Recombinant, oxidized wild-type SOD1 and wild-type SOD1 immunopurified from SALS tissues inhibited kinesin-based fast axonal transport in a manner similar to that of FALS-linked mutant SOD1. Our findings suggest that wild-type SOD1 can be pathogenic in SALS and identify an SOD1-dependent pathogenic mechanism common to FALS and SALS.