デコリン遺伝子のアブレーションは、実験的な肝線維症を促進し、マウスの肝臓治癒を損ないます

結合組織の蓄積は、慢性肝疾患の典型的な特徴です。小さなロイシンが豊富なプロテオグリカンであるデコリンは、発達中にコラーゲン線維形成を調節し、成長因子-β1（TGFβ1）の形質転換の生物活性を直接ブロックすることにより、線維症に対する保護効果を発揮します。ただし、肝臓におけるデコリンの役割に関する生体内調査は以前に行われていません。この研究では、デコリンヌル（DCN - / - ）マウスを使用して、実験的な肝臓線維症と修復におけるデコリンの役割を確立しました。実験的に誘導された肝臓線維症の程度は、DCN - / - 動物でより重度であっただけでなく、治癒プロセスも野生型マウスに対して大幅に遅れていました。DCN - / - 肝臓のコラーゲンI、III、およびIV mRNAレベルは、最初の2か月で野生型肝臓のレベルよりも高かったが、4か月の線維症誘導後に差は観察されなかったため、これらのタンパク質の上昇が示唆された彼らの劣化の特定の障害を反映しています。ゼラチナーゼアッセイは、DCN - / - 肝臓でのMMP-2およびMMP-9活性の低下とTIMP-1およびPAI-1 mRNAのより高い発現を発見したため、この仮説を確認しました。対照的に、回復段階の終わりに、DCN - / - マウスの肝臓における過剰な結合組織沈着の原因であることが発生するのではなく、産生の増加が発生しました。デコリンヌル肝臓におけるTGFβ1誘導性初期応答性遺伝子のより高い発現は、TIMP-1およびPAI-1を上方制御することが知られているTGFβ1の生物活性の強化を示しました。さらに、TGFβ1誘発シグナル伝達経路の2つの主軸がデコリン欠乏の影響を受けました。つまり、ERK1/2とSMAD3はDCN - / - サンプルで活性化されましたが、異なる遺伝子型のマウスの間でホスホ-Smad2の有意差は観察されませんでした。集合的に、我々の結果は、デコリンの欠如が肝線維症の発達を好み、TGFβ1の生物活性に影響を与えることにより、少なくとも部分的にその後の治癒プロセスを減衰させることを示しています。

Accumulation of connective tissue is a typical feature of chronic liver diseases. Decorin, a small leucine-rich proteoglycan, regulates collagen fibrillogenesis during development, and by directly blocking the bioactivity of transforming growth factor-β1 (TGFβ1), it exerts a protective effect against fibrosis. However, no in vivo investigations on the role of decorin in liver have been performed before. In this study we used decorin-null (Dcn-/-) mice to establish the role of decorin in experimental liver fibrosis and repair. Not only the extent of experimentally induced liver fibrosis was more severe in Dcn-/- animals, but also the healing process was significantly delayed vis-à-vis wild-type mice. Collagen I, III, and IV mRNA levels in Dcn-/- livers were higher than those of wild-type livers only in the first 2 months, but no difference was observed after 4 months of fibrosis induction, suggesting that the elevation of these proteins reflects a specific impairment of their degradation. Gelatinase assays confirmed this hypothesis as we found decreased MMP-2 and MMP-9 activity and higher expression of TIMP-1 and PAI-1 mRNA in Dcn-/- livers. In contrast, at the end of the recovery phase increased production rather than impaired degradation was found to be responsible for the excessive connective tissue deposition in livers of Dcn-/- mice. Higher expression of TGFβ1-inducible early responsive gene in decorin-null livers indicated enhanced bioactivity of TGFβ1 known to upregulate TIMP-1 and PAI-1 as well. Moreover, two main axes of TGFβ1-evoked signaling pathways were affected by decorin deficiency, namely the Erk1/2 and Smad3 were activated in Dcn-/- samples, whereas no significant difference in phospho-Smad2 was observed between mice with different genotypes. Collectively, our results indicate that the lack of decorin favors the development of hepatic fibrosis and attenuates its subsequent healing process at least in part by affecting the bioactivity of TGFβ1.