DNA-PKCSの自己リン酸化によるNHEJの調節のための構造モデル

DNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（DNA-PKCS）とKuヘテロダイマーは、生物学的に重要なDNA-PK複合体を一緒に形成します。（nhej）経路。エレガントで有益な電子顕微鏡研究にもかかわらず、DNA-PKがNHEJの開始を調整するメカニズムは、構造情報が限られているため謎めいたものでした。ここでは、最近説明されたフルレングスのKuヘテロダイマーおよびDNA-PKCの溶液中のDNA-PKCSの最近説明された小さな角度X線散乱構造と、ブレークスルーDNA-PKCS結晶構造が、NHEJの初期段階に関する重要な洞察を提供する方法について説明します。機能的に重要な自己リン酸化部位のクラスターに関連する動的な構造変化は、KUおよびDNAからのDNA-PKCの解離を調節する上で重要な役割を果たします。これらの新しい構造的洞察は、DNA-PKシナプス複合体、DNA-PKCの活性化、およびNHEJの開始の形成と制御を理解することに影響を及ぼします。より一般的には、それらは、運動失調毛膜拡張症（ATM）およびATM-、RAD3関連（ATR）を含むセリン/スレオニンプロテインキナーゼのホスファチジルイノシトール-3キナーゼ様（PIKK）ファミリーのプロトタイプ情報を提供し、DNA-PKCS。

The DNA-dependent protein kinase catalytic subunit (DNA-PKcs) and Ku heterodimer together form the biologically critical DNA-PK complex that plays key roles in the repair of ionizing radiation-induced DNA double-strand breaks through the non-homologous end-joining (NHEJ) pathway. Despite elegant and informative electron microscopy studies, the mechanism by which DNA-PK co-ordinates the initiation of NHEJ has been enigmatic due to limited structural information. Here, we discuss how the recently described small angle X-ray scattering structures of full-length Ku heterodimer and DNA-PKcs in solution, combined with a breakthrough DNA-PKcs crystal structure, provide significant insights into the early stages of NHEJ. Dynamic structural changes associated with a functionally important cluster of autophosphorylation sites play a significant role in regulating the dissociation of DNA-PKcs from Ku and DNA. These new structural insights have implications for understanding the formation and control of the DNA-PK synaptic complex, DNA-PKcs activation and initiation of NHEJ. More generally, they provide prototypic information for the phosphatidylinositol-3 kinase-like (PIKK) family of serine/threonine protein kinases that includes Ataxia Telangiectasia-Mutated (ATM) and ATM-, Rad3-related (ATR) as well as DNA-PKcs.