TGF-beta駆動型肺線維症はマクロファージに依存し、血清アミロイドPによってブロックされています

多面的成長因子TGFβ（1）は、線維芽細胞の活性化と筋線維芽細胞分化への線維芽細胞の両方による異常な細胞外マトリックス沈着など、肺線維症と気道リモデリングで観察される病原性メカニズムの多くを促進します。タンパク質のペントラキシンファミリーのメンバーである血清アミロイドP（SAP）は、肺線維細胞および原性繊維症の代替（M2）マクロファージの蓄積の阻害を通じて、ブレオマイシン誘発肺線維症を阻害します。SAPが肺線維症の主要なメディエーターであるTGFβの下流に影響を与えるかどうかは不明です。肺特異的TGFβ（1）トランスジェニックマウスモデルを使用して、SAPは、TGFβ（1）のレベルに影響を与えることなく、アポトーシス、気道炎症、肺線維細胞の蓄積、コラーゲン沈着を含むTGFβ（1）によって駆動されるすべての病理を阻害すると判断しました（1）。このモデルで単球由来細胞の役割を調査するために、リポソームクロドロネートを使用して肺マクロファージを枯渇させました。これにより、線維細胞の蓄積に依存しない顕著な抗線維性効果が生じました。SAPの投与はこれらの効果を反映し、肺M2マクロファージとケモカインIP10/CXCL10発現の増加をSMAD 3に依存して減少させました。興味深いことに、SAP濃度はIPF患者の循環で減少し、疾患の重症度と相関していました。最後に、SAPは、これらの患者から得られた単球のM2マクロファージ分化を直接阻害しました。これらのデータは、TGFβ（1）による肺疾患におけるSAPの有益な抗線維性効果が、単球反応の調節を介していることを示唆しています。

The pleiotropic growth factor TGFβ(1) promotes many of the pathogenic mechanisms observed in lung fibrosis and airway remodeling, such as aberrant extracellular matrix deposition due to both fibroblast activation and fibroblast to myofibroblast differentiation. Serum amyloid P (SAP), a member of the pentraxin family of proteins inhibits bleomycin-induced lung fibrosis through an inhibition of pulmonary fibrocyte and pro-fibrotic alternative (M2) macrophage accumulation. It is unknown if SAP has effects downstream of TGFβ(1), a major mediator of pulmonary fibrosis. Using the lung specific TGFβ(1) transgenic mouse model, we determined that SAP inhibits all of the pathologies driven by TGFβ(1) including apoptosis, airway inflammation, pulmonary fibrocyte accumulation and collagen deposition, without affecting levels of TGFβ(1). To explore the role of monocyte derived cells in this model we used liposomal clodronate to deplete pulmonary macrophages. This led to pronounced anti-fibrotic effects that were independent of fibrocyte accumulation. Administration of SAP mirrored these effects and reduced both pulmonary M2 macrophages and increased chemokine IP10/CXCL10 expression in a SMAD 3-independent manner. Interestingly, SAP concentrations were reduced in the circulation of IPF patients and correlated with disease severity. Last, SAP directly inhibited M2 macrophage differentiation of monocytes obtained from these patients. These data suggest that the beneficial anti-fibrotic effects of SAP in TGFβ(1)-induced lung disease are via modulating monocyte responses.