オアシス欠損マウスの骨減少症と成長遅延の原因となる明確なメカニズム

古い星状細胞特異的に誘導された物質（OASIS）は、新しいタイプの小胞体（ER）ストレストランスデューサーである新しいタイプの小胞体（ER）であり、トランスマンブレンドメインを含むCREB/ATFファミリーの基本的なロイシンジッパー転写因子であり、調節されたイントラメンブレンタンパク質分解によって処理されます。ストレスに。オアシスは、星状細胞や骨芽細胞などの特定の種類の細胞で選択的に発現します。OASISは、I型コラーゲン遺伝子Col1a1の転写を活性化し、骨芽細胞における骨マトリックスタンパク質の分泌に寄与し、Oasis-/ - マウスが骨減少症と成長遅延を示すことを以前に実証しました。本研究では、オアシス - / - マウスの骨減少症が骨芽細胞へのオアシスの導入により救助されているかどうかを調べました。2.3 kbの骨芽細胞特異的I型コラーゲンプロモーター（Oasis-/ - ; Tgマウス）を使用して、骨芽細胞でオアシスを特異的に発現するオアシス - / - マウスを生成しました。オアシスの組織学的分析 - / - ; Tgマウスは、オアシスの骨違反 - / - マウスがオアシス導入遺伝子の骨芽細胞特異的発現によって救助されたことを明らかにしました。オアシス - / - マウスの骨組織におけるI型コラーゲンmRNAの発現レベルの低下は、オアシス - / - 骨芽細胞における粗いERの異常な拡大の救助を伴うオアシス導入遺伝子によって回収されました。対照的に、オアシス - / - マウスの成長遅延は、オアシス - / - ; TGマウスでは改善しませんでした。興味深いことに、成長ホルモン（GH）およびインスリン様成長因子（IGF）-1の血清レベルは、野生型マウスと比較してOASIS - / - マウスでダウンレギュレートされました。これらのオアシス - / - マウスのGHおよびIGF-1レベルの減少は、骨芽細胞に導入された場合、変化しませんでした。まとめると、これらの結果は、骨芽細胞依存性および非依存性メカニズムによってOASISが骨格発達を調節することを示しています。

Old astrocyte specifically induced substance (OASIS), which is a new type of endoplasmic reticulum (ER) stress transducer, is a basic leucine zipper transcription factor of the CREB/ATF family that contains a transmembrane domain and is processed by regulated intramembrane proteolysis in response to ER stress. OASIS is selectively expressed in certain types of cells such as astrocytes and osteoblasts. We have previously demonstrated that OASIS activates transcription of the type I collagen gene Col1a1 and contributes to the secretion of bone matrix proteins in osteoblasts, and that OASIS-/- mice exhibit osteopenia and growth retardation. In the present study, we examined whether osteopenia in OASIS-/- mice is rescued by OASIS introduction into osteoblasts. We generated OASIS-/- mice that specifically expressed OASIS in osteoblasts using a 2.3-kb osteoblast-specific type I collagen promoter (OASIS-/-;Tg mice). Histological analysis of OASIS-/-;Tg mice revealed that osteopenia in OASIS-/- mice was rescued by osteoblast-specific expression of the OASIS transgene. The decreased expression levels of type I collagen mRNAs in the bone tissues of OASIS-/- mice were recovered by the OASIS transgene accompanied by the rescue of an abnormal expansion of the rough ER in OASIS-/- osteoblasts. In contrast, growth retardation in OASIS-/- mice did not improve in OASIS-/-;Tg mice. Interestingly, the serum levels of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor (IGF)-1 were downregulated in OASIS-/- mice compared with those in wild-type mice. These decreased GH and IGF-1 levels in OASIS-/- mice did not change when OASIS was introduced into osteoblasts. Taken together, these results indicate that OASIS regulates skeletal development by osteoblast-dependent and -independent mechanisms.