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Diabetologia2011Feb01Vol.54issue(2)

インスリンプロモーターDNAメチル化は、インスリン遺伝子発現と負の相関があり、ヒト膵島のHBA(1C)レベルと正に相関しています

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文献タイプ:
  • Journal Article
  • Research Support, Non-U.S. Gov't
概要
Abstract

目的/仮説:最近の研究では、エピジェネティックな要因がインスリンの発現に影響することを提案していますが、2型糖尿病膵島のインスリン遺伝子の調節はまだ完全には理解されていません。ここでは、2型糖尿病患者および非糖尿病のヒトドナーの患者からの膵島におけるインスリン遺伝子プロモーターのDNAメチル化を調べ、インスリン発現、HBA(1C)レベル、BMIおよび年齢に関連付けました。 方法:インスリンプロモーターの25 cpg部位でDNAメチル化を分析し、インスリンmRNA発現を2型糖尿病と48人の非糖尿病ドナーを持つ9人のドナーからの膵島の定量的RT-PCRを使用して分析しました。 結果:インスリンmRNAの発現(p = 0.002)、インスリン含有量(p = 0.004)およびグルコース刺激インスリン分泌(p = 0.04)は、非糖尿病のドナーと比較して2型糖尿病患者の膵島で減少しました。さらに、転写開始部位の234 bp、180、および102 bpの上流、63 bpの下流にある4つのCPGサイト(それぞれCPG -234、-180、-102、および+63)は、2型糖尿病のDNAメチル化の増加を示しました。非糖尿病膵島(7.8%、p = 0.03; 7.1%、p = 0.02; 4.4%、p = 0.03および9.3%、p = 0.03)。インスリンmRNAの発現は負に相関していましたが(p <1×10(-6))、HBA(1C)のレベルは、CPG -234、-180、および+63のDNAメチル化の程度と正の相関(p≤0.01)と相関しました。さらに、9つの追加のCPG部位のDNAメチル化は、インスリンmRNA発現と負の相関がありました(P≤0.01)。また、クローンラットベータ細胞のインスリンプロモーターDNAメチル化を72時間増加させた高血糖症への曝露(P = 0.005)を増加させました。 結論/解釈:この研究は、インスリンプロモーターのDNAメチル化が2型糖尿病の患者で増加し、ヒト膵島のインスリン遺伝子発現と負の相関があることを示しています。

目的/仮説:最近の研究では、エピジェネティックな要因がインスリンの発現に影響することを提案していますが、2型糖尿病膵島のインスリン遺伝子の調節はまだ完全には理解されていません。ここでは、2型糖尿病患者および非糖尿病のヒトドナーの患者からの膵島におけるインスリン遺伝子プロモーターのDNAメチル化を調べ、インスリン発現、HBA(1C)レベル、BMIおよび年齢に関連付けました。 方法:インスリンプロモーターの25 cpg部位でDNAメチル化を分析し、インスリンmRNA発現を2型糖尿病と48人の非糖尿病ドナーを持つ9人のドナーからの膵島の定量的RT-PCRを使用して分析しました。 結果:インスリンmRNAの発現(p = 0.002)、インスリン含有量(p = 0.004)およびグルコース刺激インスリン分泌(p = 0.04)は、非糖尿病のドナーと比較して2型糖尿病患者の膵島で減少しました。さらに、転写開始部位の234 bp、180、および102 bpの上流、63 bpの下流にある4つのCPGサイト(それぞれCPG -234、-180、-102、および+63)は、2型糖尿病のDNAメチル化の増加を示しました。非糖尿病膵島(7.8%、p = 0.03; 7.1%、p = 0.02; 4.4%、p = 0.03および9.3%、p = 0.03)。インスリンmRNAの発現は負に相関していましたが(p <1×10(-6))、HBA(1C)のレベルは、CPG -234、-180、および+63のDNAメチル化の程度と正の相関(p≤0.01)と相関しました。さらに、9つの追加のCPG部位のDNAメチル化は、インスリンmRNA発現と負の相関がありました(P≤0.01)。また、クローンラットベータ細胞のインスリンプロモーターDNAメチル化を72時間増加させた高血糖症への曝露(P = 0.005)を増加させました。 結論/解釈:この研究は、インスリンプロモーターのDNAメチル化が2型糖尿病の患者で増加し、ヒト膵島のインスリン遺伝子発現と負の相関があることを示しています。

AIMS/HYPOTHESIS: Although recent studies propose that epigenetic factors influence insulin expression, the regulation of the insulin gene in type 2 diabetic islets is still not fully understood. Here, we examined DNA methylation of the insulin gene promoter in pancreatic islets from patients with type 2 diabetes and non-diabetic human donors and related it to insulin expression, HbA(1c) levels, BMI and age. METHODS: DNA methylation was analysed in 25 CpG sites of the insulin promoter and insulin mRNA expression was analysed using quantitative RT-PCR in pancreatic islets from nine donors with type 2 diabetes and 48 non-diabetic donors. RESULTS: Insulin mRNA expression (p = 0.002), insulin content (p = 0.004) and glucose-stimulated insulin secretion (p = 0.04) were reduced in pancreatic islets from patients with type 2 diabetes compared with non-diabetic donors. Moreover, four CpG sites located 234 bp, 180 and 102 bp upstream and 63 bp downstream of the transcription start site (CpG -234, -180, -102 and +63, respectively), showed increased DNA methylation in type 2 diabetic compared with non-diabetic islets (7.8%, p = 0.03; 7.1%, p = 0.02; 4.4%, p = 0.03 and 9.3%, p = 0.03, respectively). While insulin mRNA expression correlated negatively (p < 1 × 10(-6)), the level of HbA(1c) correlated positively (p ≤ 0.01) with the degree of DNA methylation for CpG -234, -180 and +63. Furthermore, DNA methylation for nine additional CpG sites correlated negatively with insulin mRNA expression (p ≤ 0.01). Also, exposure to hyperglycaemia for 72 h increased insulin promoter DNA methylation in clonal rat beta cells (p = 0.005). CONCLUSIONS/INTERPRETATIONS: This study demonstrates that DNA methylation of the insulin promoter is increased in patients with type 2 diabetes and correlates negatively with insulin gene expression in human pancreatic islets.

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