MM/PBSAおよびMM/GBSAメソッドのパフォーマンスの評価1分子動力学シミュレーションに基づく結合自由エネルギー計算の精度

分子メカニクス/ポアソン - ボルツマン表面積（MM/PBSA）および分子メカニクス/一般化生まれの表面積（MM/GBSA）メソッドは、分子メカニクスの計算と連続体溶媒和モデルを組み合わせることにより、高分子の結合遊離エネルギーを計算します。これらの方法のパフォーマンスを体系的に評価するために、6つの異なるタンパク質と相互作用する59のリガンドの広範な研究をここで報告します。最初に、MM/PBSAによって予測された結合遊離エネルギーに対する分子動力学（MD）シミュレーションの長さ（MD）シミュレーション、および溶質誘電率（1、2、または4）の効果を調査しました。以下の3つの重要な結論が観察される可能性があります。（1）MDシミュレーションの長さは予測に明らかな影響を及ぼし、より良い予測を達成するために長いMDシミュレーションが必ずしも必要ではありません。（2）予測は溶質誘電率に非常に敏感であり、このパラメーターは、タンパク質/リガンド結合界面の特性に従って慎重に決定する必要があります。（3）立体構造エントロピーはしばしばMD軌道に大きな変動を示し、安定した予測を達成するために多数のスナップショットが必要です。次に、3つの一般化された生まれ（GB）モデルによって計算された結合自由エネルギーの精度を評価しました。OnufrievとCaseによって開発されたGBモデルは、研究された阻害剤の結合親和性をランク付けする上で最も成功したモデルであることがわかりました。最後に、結合遊離エネルギーの予測におけるMM/GBSAおよびMM/PBSAの性能を評価しました。我々の結果は、MM/PBSAがMM/GBSAよりも相対的な結合遊離エネルギーを絶対的ではないが、必ずしも結合したエネルギーを計算する際に優れたパフォーマンスを示したことを示しました。計算効率を考慮すると、MM/GBSAは薬物設計の強力なツールとして機能し、阻害剤の正しいランキングが強調されることがよくあります。

The Molecular Mechanics/Poisson-Boltzmann Surface Area (MM/PBSA) and the Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area (MM/GBSA) methods calculate binding free energies for macromolecules by combining molecular mechanics calculations and continuum solvation models. To systematically evaluate the performance of these methods, we report here an extensive study of 59 ligands interacting with six different proteins. First, we explored the effects of the length of the molecular dynamics (MD) simulation, ranging from 400 to 4800 ps, and the solute dielectric constant (1, 2, or 4) on the binding free energies predicted by MM/PBSA. The following three important conclusions could be observed: (1) MD simulation length has an obvious impact on the predictions, and longer MD simulation is not always necessary to achieve better predictions. (2) The predictions are quite sensitive to the solute dielectric constant, and this parameter should be carefully determined according to the characteristics of the protein/ligand binding interface. (3) Conformational entropy often show large fluctuations in MD trajectories, and a large number of snapshots are necessary to achieve stable predictions. Next, we evaluated the accuracy of the binding free energies calculated by three Generalized Born (GB) models. We found that the GB model developed by Onufriev and Case was the most successful model in ranking the binding affinities of the studied inhibitors. Finally, we evaluated the performance of MM/GBSA and MM/PBSA in predicting binding free energies. Our results showed that MM/PBSA performed better in calculating absolute, but not necessarily relative, binding free energies than MM/GBSA. Considering its computational efficiency, MM/GBSA can serve as a powerful tool in drug design, where correct ranking of inhibitors is often emphasized.