TPL-2の調節と機能、IκBキナーゼ制御MAPキナーゼキナーゼキナーゼ

IκBキナーゼ（IKK）複合体は、生来の適応免疫において十分に文書化された役割を果たします。この機能は、転写因子のNF-κBファミリーの中心活性化因子としての役割に広く起因しています。ただし、IKK活性化のもう1つの重要な結果は、TPL-2の調節です。TPL-2は、Toll様受容体およびTNF受容体刺激後の骨髄細胞のERK-1/2 MAPキナーゼの活性化に必要なMEKキナーゼです。非刺激細胞では、TPL-2は、その基質MEKへのTPL-2アクセスをブロックするNF-κB阻害タンパク質NF-κB1P105と化学的に複合体化されています。κB2）、どちらもTPL-2タンパク質の安定性を維持するために必要です。アゴニスト刺激に続いて、IKK複合体はP105をリン酸化し、K48関連のユビキチン化とプロテアソームによる分解を引き起こします。これにより、P105を介した阻害からTPL-2が放出され、MEKの活性化が促進され、関連するRELサブユニットを核に移行することによりNF-κB活性化を調節します。したがって、P105のIKK誘発性タンパク質分解は、NF-κBおよびERK MAPキナーゼ活性化の両方をNF-κB1P105を介して直接調節できます。TPL-2は、炎症反応中の炎症性サイトカインTNFの産生に重要です。その結果、リウマチ性関節炎や炎症性腸疾患など、TNF依存性炎症性疾患の治療のための薬物として選択的TPL-2阻害剤を開発することは、製薬業界にかなりの関心がありました。このレビューは、TPL-2シグナル伝達機能の調節に関する現在の理解と、免疫および炎症反応におけるTPL-2の複雑な正と負の役割をまとめたものです。

The IκB kinase (IKK) complex plays a well-documented role in innate and adaptive immunity. This function has been widely attributed to its role as the central activator of the NF-κB family of transcription factors. However, another important consequence of IKK activation is the regulation of TPL-2, a MEK kinase that is required for activation of ERK-1/2 MAP kinases in myeloid cells following Toll-like receptor and TNF receptor stimulation. In unstimulated cells, TPL-2 is stoichiometrically complexed with the NF-κB inhibitory protein NF-κB1 p105, which blocks TPL-2 access to its substrate MEK, and the ubiquitin-binding protein ABIN-2 (A20-binding inhibitor of NF-κB 2), both of which are required to maintain TPL-2 protein stability. Following agonist stimulation, the IKK complex phosphorylates p105, triggering its K48-linked ubiquitination and degradation by the proteasome. This releases TPL-2 from p105-mediated inhibition, facilitating activation of MEK, in addition to modulating NF-κB activation by liberating associated Rel subunits for translocation into the nucleus. IKK-induced proteolysis of p105, therefore, can directly regulate both NF-κB and ERK MAP kinase activation via NF-κB1 p105. TPL-2 is critical for production of the proinflammatory cytokine TNF during inflammatory responses. Consequently, there has been considerable interest in the pharmaceutical industry to develop selective TPL-2 inhibitors as drugs for the treatment of TNF-dependent inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease. This review summarizes our current understanding of the regulation of TPL-2 signaling function, and also the complex positive and negative roles of TPL-2 in immune and inflammatory responses.