健康な被験者における経口ボスチニブの薬物動態に対するケトコナゾールの効果

SRCおよびABLチロシンキナーゼの二重阻害剤であるボスチニブ（SKI-606）は、慢性骨髄性白血病の治療のために開発されています。ボスチニブの薬物動態（PK）プロファイルに対するケトコナゾールの同時投与の効果は、無作為化された2期間のクロスオーバー研究で評価されました。健康な被験者（断食）は、1服の経口ボスチニブ100 mgのみを投与し、複数の1日用量の経口ケトコナゾール400 mgを投与しました。PKサンプリングは96時間まで発生しました。C（Max（Bosutinib+Ketoconazole））/C（Max（Bosutinib単独））のC（Max（Bosutinib+Ketoconazole））/Cの最小平方幾何平均治療比（90％信頼区間[CI]））、AUC（T（Bosutinib+Ketoconazole））/AUC（T（T（T（T））ボスチニブ単独））、およびauc（（ボスチニブ+ケトコナゾール））/auc（（bosutinib単独））を評価しました。単独で投与されたボスチニブと比較して、ケトコナゾールとの同時投与は、ボスチニブC（MAX）5.2倍、AUC（T）7.6倍、およびAUC 8.6倍を増加させました。ケトコナゾール同時投与は、ボスチニブの平均見かけのクリアランスを約9倍減少させ、平均（SD）末端半減期を46.2（16.4）時間に69.0時間（29.1）に増加させました。有害事象（AES）の発生率は、2つの治療法の間で同等でした。最も一般的なAEは、頭痛、吐き気、および血液クレアチニンの増加でした。安全関連の中止や深刻なAEは発生しませんでした。これらのPKの結果は、ボスチニブが強力なCYP3A4阻害剤との相互作用を受けやすいことを示しています。

Bosutinib (SKI-606), a dual inhibitor of Src and Abl tyrosine kinases, is being developed for the treatment of chronic myelogenous leukemia. The effect of coadministration of ketoconazole on the pharmacokinetic (PK) profile of bosutinib was evaluated in an open-label, randomized, 2-period, crossover study. Healthy subjects (fasting) received a single dose of oral bosutinib 100 mg alone and with multiple once-daily doses of oral ketoconazole 400 mg. PK sampling occurred through 96 hours. The least square geometric mean treatment ratios (90% confidence interval [CI]) of C(max(bosutinib+ketoconazole))/C(max(bosutinib alone)), AUC(T(bosutinib+ketoconazole))/AUC(T(bosutinib alone)), and AUC((bosutinib+ketoconazole))/AUC((bosutinib alone)) were assessed. Compared with bosutinib administered alone, coadministration with ketoconazole increased bosutinib C(max) 5.2-fold, AUC(T) 7.6-fold, and AUC 8.6-fold. Ketoconazole coadministration decreased the mean apparent clearance of bosutinib approximately 9-fold and increased the mean (SD) terminal half-life from 46.2 (16.4) hours to 69.0 (29.1) hours. The incidence of adverse events (AEs) was comparable between the 2 treatments. The most common AEs were headache, nausea, and increased blood creatinine. No safety-related discontinuations or serious AEs occurred. These PK results indicate that bosutinib is susceptible to interaction with potent CYP3A4 inhibitors.